Genes tibetanos dão mais resistência à altitude (Crónica)

"Viver a 4500 metros acima do nível do mar não é precisamente o que está projectado para o corpo humano. A esta altitude, a pressão do oxigénio é tão baixa que a quantidade que chega aos pulmões não é suficiente para o organismo, excepto para aqueles que estão habituados a esse ambiente.

Há vários povos que vivem em regiões de grande altitude, como os andinos ou as tribos das montanhas etíopes. Os habitantes do planalto tibetano têm traços fisiológicos únicos, resultado de séculos de evolução a viver em condições extremas.

Para além de não sofrerem as alterações fisiológicas que qualquer outro ser humano tem de passar para ambientar-se a alturas elevadas, o sangue deste povo contém menos oxigénio, menos hemoglobina e uma quantidade normal de glóbulos vermelhos.

Como resultado da adaptação do organismo à região, os tibetanos não demonstram vasoconstrição pulmonar com a falta de oxigénio e mantêm um metabolismo aeróbio normal. ... 

A única explicação possível para esta adaptação genuína esconde-se nos genes, garante um estudo, realizado por investigadores das Universidade de Utah (nos Estados Unidos) e de Qinghai (na China), publicado na Science. ... “O que é único nos tibetanos é que desenvolveram mais glóbulos vermelhos”, explica Josef Prchal, professor de Medicina Interna da mesma universidade americana, que acrescenta: “Se formos capazes de entender como isto se processa, podemos desenvolver tratamentos para algumas doenças”, como o edema pulmonar e cerebral ou os distúrbios relacionados com a falta de oxigénio. " (http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=42598&op=all)

A teoria de Selecção Natural de Darwin e a Genética, dois componentes da Teoria Neo-Darwinista, conseguem explicar quase todos os fenómenos de evolução de seres vivos. A evolução é sempre uma série de modificação que permitem ao organismo melhor adaptar-se ao meio ambiente. Deste modo, uma célula procariótica transformou-se em eucariótica com mitocôndrias e cloroplastos para se adaptar melhor ao meio hostil. Esta transformação ocorre devido às mutações que ocorrem no material genético de um ser vivo, no DNA que determina as suas características fenotípicas. As mutações ocorrem em vários segmentos do genoma, muitas vezes são prejudiciais a saúde humana, provocando doenças genéticas como o cancro, a anemia falciforme, talassemia, hemofilia, nanismo, entre as outras. Porém, algumas mutações fornecem aos seus portadores características benéficas que os permitem adaptar-se melhor ao meio e ter maior número de descendentes propagando os seus genes no pool genético de uma população. Os indivíduos mais aptos sobrevivem e os menos aptos são eliminados.

As mutações, mesmo aquelas que são aparentemente prejudiciais, fornecem aos seus portadores benefícios. Por exemplo, a talassemia que é comum na região do Mediterrâneo, quando em indivíduos heterozigóticos fornecem-nos a resistência a malária. O mesmo acontece em algumas regiões da África, onde se regista uma grande incidência de malária, os indivíduos com anemia falciforme, quando são hetorozigóticos, não sofre de deficiências graves e são imunes a malária. Este fenómeno é conhecido como a resistência dos hererozigóticos. De mesma forma, os portadores de gene da doença de Tay-Sachs, que teve origem numa comunidade de judeus, embora mortal em homozigotia, torna os heterozigóticos resistentes a tuberculose. Os indivíduos portadores de um alelo que provoca nanismo ficam prevenidos de cancro e diabetes.

O meio ambiente beneficia os indivíduos com determinadas características, deste modo os indivíduos que vivem em altitudes elevadas estão adoptados às baixas pressões de oxigénio. As suas características genéticas compensam a falta de oxigénio com um maior número de hemácias no sangue. Possivelmente, no inicia a população tibetana teria as mesmas características que a população chinesa, só que o ambiente da montanhas provocou a selecção natural: os indivíduos com baixo número de hemácias eram eliminados e os com maior quantidade de glóbulos brancos deixavam descendência e propagavam os seus genes no fundo genético da população tibetana. Sabe-se que as mulheres tibetanas estão adaptadas a gestação do feto a uma altitude elevada, quase 5 mil metros acima do nível médio do mar. Os europeus que chegaram a Tibete verificaram que quase todos os bebés de mulheres não tibetanas nasciam mortos devido a falta de oxigénio. Assim, só os portadores de genes mais benéficos para a adaptação a altitude elevada deixavam descendência.

Muitas vezes, as populações isoladas apresentam características únicas devido ao isolamento geográfico, que não permite o contacto e cruzamento com outros indivíduos, e o chamado efeito Fundador, que restringe a variedade genética da população original. Como o exemplo, os aborígenes da Austrália não possuem o aglutinogénio B nas suas hemácias, logo, o grupo sanguíneo B é inexistente nesta população. Possivelmente, o grupo de indivíduos que povoou o território australiano há milhares de anos não tinha indivíduos com aglutinogénio do tipo B ou a mutação que originou os aglutinogénios do tipo B ocorreu posteriormente na população euro-asiática.

Pode também acontecer que os indivíduos portadores de algumas características sejam extintos devido a uma catástrofe natural ou uma epidemia, sendo os seus genes eliminados do fundo genético da população – o efeito Gargalo.

A espécie humana apresenta uma grande variedade genética, pois encontra-se espalhada pelo todo o planeta Terra. Esta variedade genética não se traduz só na cor do cabelo ou dos olhos, está relacionada com as características que influenciam a nossa adaptação a um determinado ambiente, como a capacidade de produzir mais ou menos melanina na pele, uma maior produção de glóbulos vermelhos, maior força ou resistência física. Todas estas características estão guardadas no nosso pool genético e constituem o “seguro de vida” da nossa espécie – no caso de alterações bruscas no meio ambiente, alguns de nós estarão certamente mais aptos para sobreviver, melhor adaptados. A adaptação do ser humano a vários tipos de ambiente, até aos mais hostis, como é o caso dos tibetanos, constitui uma das maiores provas de que a nossa espécie tem futuro neste planeta.

Belerofonte (Pseudónimo)

Vírus do sarampo pode ajudar no combate ao cancro

Vírus afecta um receptor comum e altamente expresso nas células cancerígenas do pulmão 

 Cientistas canadianos descobriram que um marcador de células tumorais é um receptor para o vírus do sarampo, o que sugere ser possível a utilização deste para ajudar a combater o cancro. Os vírus causam infecções ao ligarem-se a proteínas específicas na superfície das células chamadas receptores. De acordo com um artigo publicado na “PLoS Pathogen", uma equipa liderada por Chris Richardson, da Escola de Medicina de Dalhousie, no Canadá, descobriu que o marcador PVRL4 (nectin-4) é o receptor do vírus do sarampo em questão que se encontra nas células das vias respiratórias (alvo deste vírus, assim como os pulmões). Além disso, grandes quantidades de PVRL4 também estão presentes em muitos cancros que se originam nas células do pulmão, cólon, mama e ovários. O receptor foi descoberto mediante uma comparação de proteínas produzidas em células cancerígenas susceptíveis ao vírus com proteínas de células resistentes. Dado que o PVRL4 se encontra em muitos tipos de cancros humanos, o vírus do sarampo pode ser usado especificamente para infectar as células cancerosas e activar o sistema imunitário contra os tumores. A capacidade dos vírus do sarampo para matar as células cancerigenas foi previamente estudada por cientistas da Clínica Mayo, nos EUA, mas esta é a primeira vez que se demonstra que o vírus tem como alvo um receptor comum e altamente expresso nas células cancerigenas do pulmão, cólon, mama e ovários. Desta forma, o método poderá vir a ser usado para combater vários tipos de cancros. 

 Estudo publicado na “PLoS Pathogen"

 2011-08-30

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50684&op=all

Desequilíbrios hormonais influenciam resposta do corpo à doença 

Uma equipa de investigadores da Universidade Nacional Australiana está a investigar uma nova forma de tratamento para o cancro do pulmão a partir de uma enzima capaz de controlar a proliferação das hormonas que influenciam a resposta do corpo a esta doença. Segundo um estudo publicado na “Medicinal Chemistry Communications”, revista da "Royal Society Chemistry", o grupo liderado por Chris Easton e Lucy Feihua Cao está a trabalhar com uma enzima designada por PAM e a estudar a sua capacidade para activar hormonas peptídicas. Este novo trabalho demonstrou que desequilíbrios neste tipo de hormonas originam algumas formas de cancro e também doenças inflamatórias e asma. 

Lucy Feihua Cao explicou que pessoas com maiores quantidades de calcitonina, um tipo de hormona peptídica, têm menos probabilidade de superarem um cancro do pulmão. "É por isso que trabalhamos para tentar reduzir a quantidade de calcitonina, nomeadamente através do controlo da actividade da enzima PAM", revelou a investigadora. "Os nossos resultados são promissores, mas estamos numa etapa inicial", apontou Chris Easton, acrescentando que muitos dos testes realizados foram eficazes na redução de calcitoninas. Com este trabalho, o grupo australiano espera criar um “novo medicamento que melhore e prolongue a vida de muitas pessoas que têm cancro do pulmão", a principal causa de morte por doenças oncológicas no mundo, acrescentou o cientista. 

  

2011-08-23  

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50568&op=all

E. coli transgénica poderá limpar água com mercúrio

Bactérias poderão ser alternativa a dispendiosas técnicas de descontaminação

Segundo um estudo da Universidade Interamericana de Porto Rico, bactérias transgénicas, que suportam altas doses de mercúrio, poderiam ser a solução para limpar áreas contaminadas com este metal.

 O investigador Oscar Ruiz e os seus colegas consideram que as bactérias transgénicas criadas por eles em laboratório poderão ser uma alternativa às custosas técnicas de descontaminação adoptadas actualmente. Recorde-se que o mercúrio, que pode entrar na cadeia alimentar, é muito tóxico, sobretudo na forma de metilmercúrio, para humanos e animais.

Estes organismos unicelulares são capazes de proliferar numa solução com 24 vezes mais a dose mortal de mercúrio para bactérias não resistentes. Os organismos transgénicos conseguiram absorver em cinco dias 80 por cento do mercúrio contido no líquido, segundo estudo publicado na BMC Biotechnology.

 A Escherichia coli tornou-se resistente a altas concentrações de mercúrio, graças à inserção de um gene que permite a produção de metalotioneína, proteína que desempenha um papel de desintoxicante no organismo de ratos. As bactérias transgénicas demonstraram, no estudo, serem capazes de extrair mercúrio de um líquido e este poderá ser utilizado em novas aplicações industriais.

2011-08-19

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50539&op=all

Identificados novos anticorpos do vírus da SIDA

Descoberta abre novas pistas para investigação da vacina contra a doença

Detalhes da estrutura de partículas do vírus HIV Cientistas do Instituto de Investigação Scripps, nos Estados Unidos da América, identificaram novos e poderosos anticorpos do vírus da SIDA, que abrem novas pistas para a investigação da vacina contra a doença, avança a LUSA. Os anticorpos são 'armas' de defesa do sistema imunitário contra os agentes infecciosos, vírus ou bactérias. No caso do VIH, devido às múltiplas e rápidas mutações, os anticorpos produzidos pelos seropositivos são incapazes, na maioria das situações, de neutralizar o vírus. De acordo com o estudo publicado na revista científica britânica Nature, os 17 novos anticorpos identificados foram isolados depois de extraídos de quatro seropositivos com uma forte resposta imunitária contra o vírus da SIDA. A maior parte destes anticorpos é dez vezes mais poderosa do que os descritos recentemente (PG9, PG16 e VRC01) no âmbito das investigações sobre a vacina contra a SIDA, salientou a equipa de cientistas norte-americana. Os investigadores realçaram que certas combinações destes anticorpos conseguem um nível favorável de cobertura contra uma grande proporção de variantes do VIH. Segundo os médicos, uma vacina capaz de impedir uma infecção com o vírus da SIDA deverá desencadear no sistema imunitário a produção deste tipo de anticorpos antes de uma exposição ao agente patogénico. 

2011-08-18

Fonte:  http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50520&op=all

Original: http://www.scripps.edu/ 

Segredos da biologia de vários fungos patogénicos revelados

Já é possível perceber como as proteínas ajudam no processo de infecção 

Sandra Macedo Ribeiro, investigadora principal no IBMC . Quando um gene é codificado, dá geral e inequivocamente origem a uma única proteína. No entanto, nem sempre é assim. Os fungos patogénicos, do género Candida, vivem com um código genético – relação entre a sequência de bases no DNA e a correspondente de aminoácidos, na proteína – atípico e ambíguo, ou seja, “o mesmo tripleto vai dar origem a duas proteínas”, segundo explicou, ao «Ciência Hoje», a cientista Sandra Macedo Ribeiro. Investigadores do Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) da Universidade do Porto e do Departamento de Biologia / CESAM - Universidade de Aveiro acabam de publicar um estudo, no último número da revista PNAS, que ajuda a clarificar questões sobre a biologia destes fungos, que há muito intriga a comunidade científica. “Aquilo que nos tem intrigado particularmente era tentar perceber como é que um gene origina duas proteínas colocando, na mesma posição, dois aminoácidos diferentes, de forma a não serem nocivos para a célula”, continuou a cientista do IBMC. A versatilidade do código genético, descoberta durante os últimos 40 anos, em bactérias, fungos e organismos ciliados foge às regras. A equipa descobriu que “os genes destes fungos evoluíram de tal modo que as suas proteínas não são destruídas pela alteração das regras do código genético”. Os fungos do género Candida traduzem de forma ambígua as mensagens codificadas nos seus genomas. A coordenadora da equipa do IBMC sublinhou que a partir de agora “é possível perceber como as proteínas são ambíguas e podem ajudar no processo de infecção” e essa informação poderá ser “aplicada em novos alvos terapêuticos, especialmente, em infecções de C. albicans”. Estrutura tridimensional da seril-tRNA sintetase de C. albicans O complexo estudo da estrutura das proteínas destes fungos, levado a cabo pelas duas equipas do Porto e de Aveiro, permitiu perceber que estes organismos não eliminaram ao longo da evolução o factor que leva à leitura ambígua dos genes, optando por estratégias subtis de adaptação a tal ambiguidade. “Já sabíamos que os genes de C. albicans eram traduzidos de forma ambígua, mas não sabíamos como é que as suas proteínas toleravam tal ambiguidade. Os novos estudos revelaram uma flexibilidade desconhecida dos mecanismos de evolução dos genes e mostraram como a sua reestruturação permite aos serem vivos sobreviverem e adaptarem-se a condições caóticas, abrindo novas perspectivas para se compreender a capacidade de sobrevivência a eventos genéticos catastróficos”, avançou ainda, em comunicado, Manuel Santos, investigador da UA responsável pelo estudo. Manuel Santos, Investigador no CESAM e co-autor. É importante perceber que no caso da C. albicans, um tripleto poderá dar origem a dois aminoácidos diferentes – serina ou leucina – e um está normalmente na superfície das proteínas (serina) e a outra no seu interior, continuou Sandra M. Ribeiro. Segundo os autores, os segmentos sujeitos a ambiguidade foram relocalizados para zonas dos genes que não causam alterações estruturais ou funcionais dramáticas nas proteínas por eles codificadas, com excepção de algumas situações raras. “A Candida albicans manteve alguns desses segmentos em locais essenciais para a regulação de vias de sinalização relacionadas com a virulência”, adiantou ainda. Este facto parece indicar que a ambiguidade pode ajudar o fungo a alterar a forma e função das proteínas de acordo com as condições do meio ambiente ou com as necessidades específicas do processo de infecção. “Pode haver uma alteração na taxa de incorporação dos aminoácidos, quando integrados em ambientes estranhos e o fungo poderá tornar-se mais resistente ou, pelo menos, mais virulento”, ressalvou a investigadora do IBMC.  

C. albicans É um fungo oportunista que causa infecções humanas (essencialmente orais e genitais) conhecidas por candidíase, que são comuns em pacientes imunodeprimidos, como é o caso de doentes de HIV, pacientes oncológicos, idosos, etc. Para além do interesse teórico, o trabalho revela novas facetas da biologia destes fungos que poderá ajudar a comunidade científica a compreender melhor a biologia da infecção destes fungos.  

2011-08-10 

Por Marlene Moura 

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50442&op=all

Investigador português faz avanços em regeneração óssea Estudo desenvolvido no Japão

Vítor Espírito Santo está no Japão há um ano. O investigador Vítor Espírito Santo, da Universidade do Minho, está no Japão a desenvolver biomateriais para a regeneração de ossos e de cartilagens afectados. O actual trabalho tem grande impacto na sociedade, nomeadamente na população idosa, face ao desaparecimento progressivo destes tecidos. O processo é feito pela estimulação das células estaminais e os biomateriais usados desaparecem aos poucos, deixando o tecido regenerado. Esta área de investigação vai mais além e abrange órgãos complexos, como o cérebro ou o músculo cardíaco. Os avanços científicos vão permitir, por exemplo, a total regeneração de defeitos ósseos e de cartilagem incapazes de se auto-regenerar e, a longo prazo, deverão ser uma alternativa/complemento às próteses metálicas, que têm uma duração limitada e em certos casos são incompatíveis. O estudo centra-se no design de sistemas de libertação controlada de fármacos à escala nanométrica, com posterior desenvolvimento progressivo de biomateriais organizados na forma de sistemas hierárquicos e o principal objectivo é a simulação da estrutura e morfologia dos tecidos naturais, osso e cartilagem, sobre os quais se pretende actuar. Os materiais poliméricos usados têm essencialmente origem natural. Vítor Espírito Santo está a testar concentrados de plaquetas do sangue enquanto agente bioactivo para incluir nos biomateriais desenvolvidos, de modo a promover a estimulação da proliferação e diferenciação das células estaminais. “É uma fonte de proteínas muito rica e pode ser isolada facilmente a partir do próprio paciente, evitando o uso de agentes sintéticos ou recombinantes. Além das vantagens ao nível da compatibilidade e resposta imunológica, é também favorável numa perspectiva financeira”, referiu. Estudo prosseguirá em modelos animais. A parceria com a Universidade de Quioto na equipa do professor Yasuhiko Tabata, um dos maiores nomes mundiais na área, permitiu ao aluno da UMinho atingir uma nova etapa, especialmente no teste dos materiais em modelos animais, como os ratos. O estudo prosseguirá em modelos animais de maior porte até, eventualmente em caso de sucesso, se chegar a estudos clínicos com humanos. Para Vítor Espírito Santo, a mobilidade científica é imperativa para um investigador. “No Grupo 3B’s tenho tecnologia de ponta e condições excelentes para a prática científica. No Japão não tive tantas condições mas conheci novos raciocínios, novas técnicas experimentais e novas abordagens”, sublinhou. “Nesta colaboração ficam todos a ganhar e é mais um reconhecimento do Grupo 3B’s, que tem tradição em trabalhar com os melhores grupos de investigação mundiais e está na vanguarda em Engenharia de Tecidos e Medicina Regenerativa”, concluiu.

2011-08-08

 Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50414&op=all

Desvendado «segredo» da bactéria mais mortal para os humanos (Estafilococo não afecta outros animais)

Investigadores americanos descobriram a razão pela qual a bactéria estalifococo (Staphylococcus aureus) ataca apenas os humanos, tornando-se mortal para alguns, e não outros animais.

"Esta bactéria é a pior ameaça à saúde pública", afirmou Eric P. Skaar, autor do estudo publicado na revista “Cell Host & Microbe”, acrescentando que este organismo é a principal causa de infecções cardíacas e da pele e que é um dos maiores impulsionadores da pneumonia.

A investigação realizada na Universidade Vanderbilt, nos Estados Unidos, permitiu verificar que esta bactéria evoluiu de forma a focar regiões específicas da hemoglobina humana a fim de se alimentar do ferro que esta contém.

Em testes realizados com estafilococos criados em laboratórios, Eric P. Skaar constatou que estes preferem o sangue humano ao de outros animais, como ratos ou babuínos. Tal acontece porque a bactéria agarra-se a segmentos da hemoglobina que existem especificamente no ser humano.

De acordo com os investigadores, é também por este motivo que, por vezes, é complicado estudar infecções por estafilococos em ratos. Para contornar este problema, os cientista poderão agora injectar hemoglobina humana nos animais que forem sujeitos a testes laboratoriais.

Embora seja a bactéria mais mortal para a espécie humana, há pessoas resistentes ao estafilococo, pelo que os investigadores acreditam que estas excepções podem dever-se a variações genéticas que tornam a hemoglobina impenetrável ao ataque bacteriano.

Se esta hipótese for verificada em novos estudos, Eric P. Skaar adivinha que, no futuro, os médicos poderão determinar com testes simples se a hemoglobina dos pacientes é ou não imune a esta bactéria, actuando de imediato em função dos resultados. O investigador exemplificou dizendo que, em casos de emergência, as pessoas que fossem susceptíveis aos estafilococos poderiam receber de imediato antibióticos intravenosos antes de procedimentos de risco, como cirurgias.

2010-12-30

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=46724&op=all

Differential microRNA regulation of HLA-C expression and its association with HIV control

The HLA-C locus is distinct relative to the other classical HLA class I loci in that it has relatively limited polymorphism1, lower expression on the cell surface2, 3, and more extensive ligand–receptor interactions with killer-cell immunoglobulin-like receptors4. A single nucleotide polymorphism (SNP) 35 kb upstream of HLA-C (rs9264942; termed −35) associates with control of HIV5, 6, 7, and with levels of HLA-C messenger RNA transcripts8 and cell-surface expression7, but the mechanism underlying its varied expression is unknown. We proposed that the −35 SNP is not the causal variant for differential HLA-C expression, but rather is marking another polymorphism that directly affects levels of HLA-C7. Here we show that variation within the 3′ untranslated region (UTR) of HLA-C regulates binding of the microRNA hsa-miR-148 to its target site, resulting in relatively low surface expression of alleles that bind this microRNA and high expression of HLA-C alleles that escape post-transcriptional regulation. The 3′ UTR variant associates strongly with control of HIV, potentially adding to the effects of genetic variation encoding the peptide-binding region of the HLA class I loci. Variation in HLA-C expression adds another layer of diversity to this highly polymorphic locus that must be considered when deciphering the function of these molecules in health and disease.

MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-protein-coding RNAs that are estimated to regulate 30% of all genes in animals9 by binding to specific sites in the 3′ UTR, resulting in post-transcriptional repression, cleavage or destabilization10, 11, 12. The 3′ UTR of the HLA-C gene is predicted to be a target for 26 distinct human miRNAs using three miRNA-target-prediction programs (Supplementary Fig. 1), of which three (miR-148a and miR-148b, which bind the same target site, and miR-657) were shown to have the greatest likelihood of binding. We sequenced the 3′ UTRs of the common HLA-C alleles (Supplementary Fig. 2) and show that the two binding sites of these three miRNAs are polymorphic (Supplementary Fig. 3a). The binding site for miR-148a/miR-148b contains a single base pair insertion/deletion at position 263 downstream of the HLA-C stop codon (rs67384697G representing the insertion (263ins) and rs67384697− representing the deletion (263del)) along with other precisely linked variants (259C/T, 261T/C, 266C/T). These variants are likely to impose a restriction in miR-148a/miR-148b binding, as prediction algorithms indicate that the binding of these miRNAs to the alleles marked by 263ins (for example, Cw*0702, a low-expression allotype) is more stable than to alleles with 263del (for example, Cw*0602, a high-expression allotype) (Supplementary Fig. 3b). Similarly, alleles with 307C within the miR-657 target site are predicted to be better targets of miR-657 than those with 307T (Supplementary Fig. 4). Thus, variation in the 3′ UTR of HLA-C may influence the interaction between these miRNAs and their putative binding sites in an allele-specific manner, potentially leading to differential levels of HLA-C allotype expression.

To test directly whether the variation in the HLA-C 3′ UTR affects levels of protein expression, the full-length 3′ UTRs containing intact miR-148a/miR-148b- and miR-657-binding sites (that is, 263ins and 307C, respectively; Cw*0702, Cw*0303, Cw*0401, Cw*0701) and disrupted binding sites (that is, 263del and 307T, respectively; Cw*0602, Cw*0802, Cw*1203, Cw*1502) were each cloned downstream of the luciferase gene in a pGL3 reporter construct (Fig. 1a). The constructs were then transfected into HLA class I negative B721.221 cells, and the level of luciferase activity was measured (fold increase of relative light units). Although the Cw*0602 3′ UTR repressed luciferase activity as compared to the control containing no 3′ UTR, the constructs containing intact miRNA-binding sites (that is, 263ins and 307C; Cw*0702, Cw*0303, Cw*0401, Cw*0701) produced significantly lower luciferase activity relative to the construct containing the 3′ UTR of Cw*0602, which contains 263del and 307T (Fig. 1b). However, 3′ UTRs from other alleles with the 263del and 307T variants (Cw*0802, Cw*1203, Cw*1502) did not show significant variation in luciferase activity as compared to Cw*0602 (Fig. 1b). Psicheck2 reporter constructs containing 3′ UTRs of Cw*0602 also produced significantly higher luciferase activity as compared to those with Cw*0702 3′ UTR (Supplementary Fig. 5a), indicating that this effect was reproducible in a distinct reporter construct. Further, pGL3 constructs containing 3′ UTRs of Cw*0602 and Cw*0702 in three additional cell lines showed the same pattern as that seen in B721.221 cells, indicating a consistent difference of these 3′ UTRs in the regulation of HLA-C expression that is independent of cell type (Supplementary Fig. 5b–e). Thus, HLA-C 3′ UTR alleles characterized by variation at positions 263 and 307 within miRNA-binding regions differentially regulate gene expression.

Smita Kulkarni, Ram Savan, Ying Qi, Xiaojiang Gao, Yuko Yuki, Sara E. Bass, Maureen P. Martin, Peter Hunt, Steven G. Deeks, Amalio Telenti, Florencia Pereyra, David Goldstein, Steven Wolinsky, Bruce Walker, Howard A. Young & Mary Carrington

Full article: http://www.nature.com/nature/journal/v472/n7344/full/nature09914.html

Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients

DNA, mRNA and microRNA are released and circulate in the blood of cancer patients. Changes in the levels of circulating nucleic acids have been associated with tumour burden and malignant progression. In the past decade a wealth of information indicating the potential use of circulating nucleic acids for cancer screening, prognosis and monitoring of the efficacy of anticancer therapies has emerged. In this Review, we discuss these findings with a specific focus on the clinical utility of cell-free nucleic acids as blood biomarkers. 
In 1948, Mandel and Métais1 described the presence of cell-free nucleic acid (cfNA) in human blood for the first time. This attracted little attention in the scientific community and it was not until 1994 that the importance of cfNA was recognized as a result of the detection of mutated RAS gene fragments in the blood of cancer patients2, 3 (Timeline). In 1996, microsatellite alterations on cell-free DNA (cfDNA) were shown in cancer patients4, and during the past decade increasing attention has been paid to cfNAs (such as DNA, mRNA and microRNAs (miRNAs)) that are present at high concentrations in the blood of cancer patients (Fig. 1). Indeed, their potential value as blood biomarkers was highlighted in a recent editorial in the journal Science5.
Figure 1 | Cell-free nucleic acids in the blood.
Mutations, methylation, DNA integrity, microsatellite alterations and viral DNA can be detected in cell-free DNA (cfDNA) in blood. Tumour-related cfDNA, which circulates in the blood of cancer patients, is released by tumour cells in different forms and at different levels. DNA can be shed as both single-stranded and double-stranded DNA. The release of DNA from tumour cells can be through various cell physiological events such as apoptosis, necrosis and secretion. The physiology and rate of release is still not well understood; tumour burden and tumour cell proliferation rate may have a substantial role in these events.  

Individual tumour types can release more than one form of cfDNA. 

Detecting cfNA in plasma or serum could serve as a 'liquid biopsy', which would be useful for numerous diagnostic applications and would avoid the need for tumour tissue biopsies. Use of such a liquid biopsy delivers the possibility of taking repeated blood samples, consequently allowing the changes in cfNA to be traced during the natural course of the disease or during cancer treatment. However, the levels of cfNA might also reflect physiological and pathological processes that are not tumour-specific6. cfNA yields are higher in patients with malignant lesions than in patients without tumours, but increased levels have also been quantified in patients with benign lesions, inflammatory diseases and tissue trauma7. The physiological events that lead to the increase of cfNA during cancer development and progression are still not well understood. However, analyses of circulating DNA allow the detection of tumour-related genetic and epigenetic alterations that are relevant to cancer development and progression. In addition, circulating miRNAs have recently been shown to be potential cancerbiomarkers in blood.

This Review focuses on the clinical utility of cfNA, including genetic and epigenetic alterations that can be detected in cfDNA, as well as the quantification of nucleosomes and miRNAs, and discusses the relationshipbetween cfNA and micrometastatic cells.

Full article: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html

Fonte: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html

Auto-devoração de células para tratar doenças neurodegenerativa (Investigação realizada na Universidade de Coimbra)

Desencadear um mecanismo em que as células se auto-devorem, para promover a eliminação de indesejáveis, poderá ser uma via para no futuro tratar doenças neurodegenerativas, como aponta uma investigação realizada na Universidade de Coimbra (UC).

Luís Pereira de Almeida, que coordena uma equipa internacional no Centro de Neurociências e Biologia Celular da UC, diz ser essa uma via para promover a eliminação dessas proteínas indesejáveis, como é o caso da ataxina-3 mutada, a proteína tóxica envolvida na doença de Machado-Joseph.

Este processo de autofagia celular já foi confirmado pela sua equipa em modelos animais com a doença de Machado-Joseph, mas “também há evidências de que este mecanismo pode ter efeitos protectores nas outras doenças neurodegenerativas”, afirma o investigador, ligado à Faculdade de Farmácia da UC.

Nessas doenças há um bloqueio desse mecanismo de autofagia, uma falha dos mecanismos de degradação proteica que leva à acumulação no interior dos neurónios de proteínas com conformações alteradas, agregadas em diferentes graus, que se tornam tóxicas.

“É como se existissem ‘sacos de lixo’ que se começam a acumular quando a remoção do lixo numa cidade não é feita. Por outro lado, vimos também que uma das proteínas que era essencial a fazer este transporte, no fundo a remover este lixo - os ’camiões do lixo’ - estavam em níveis mais baixos que o normal”, explica o investigador.

Ou seja – prossegue – “em vez de haver um número normal de ‘camiões do lixo’ há um número menor, uma diminuição dos níveis da proteína beclina-1”, importante para este processo.

A partir desta descoberta, a equipa de investigação, que envolve ainda elementos de França, México e EUA, desenvolveu “uma estratégia de terapia génica em que aumentando a produção da proteína beclina-1 nos neurónios de modelos da doença de Machado-Joseph (culturas de neurónios e cérebros de ratos), promoveram a eliminação dessa proteína tóxica, a ataxina-3 mutante, e a redução da neuropatologia”.

Novo alvo terapêutico

“Não temos uma terapia que possa ser aplicada aos doentes já amanhã, mas o que isto nos trouxe foi um novo alvo terapêutico”, sublinha, acrescentando que já há medicamentos no mercado que activam a autofagia celular.

Luís Pereira de Almeida realça que até já há fármacos que activam esse mecanismo através da beclina-1, só que “infelizmente são fármacos citostáticos, utilizados na terapia do cancro, dos quais não há garantias de que eles não vão ter alguma toxicidade”. A sua equipa já está a testar em modelos animais outros fármacos que activam a autofagia celular pela via molecular, “com o intuito de trazer tão depressa quanto possível uma terapia aos doentes”.

A Machado-Joseph, que está a ser estudada por esta equipa de investigação, é uma doença neurodegenerativa que inicialmente foi identificada em descendentes de portugueses, principalmente açorianos. Provoca a perda de coordenação motora e acaba por confinar os doentes a uma cadeira de rodas, não dispondo actualmente de um tratamento que permita bloquear a sua progressão.

2011-05-11

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=48978&op=all