Envelhecimento celular aumenta risco de ataque cardíaco e morte prematura

Telómeros vão ficando mais curtos com a idade e com determinados estilos de vida

 Cada célula do corpo possui cromossomas que têm nas suas extremidades os chamados telómeros. Estes desempenham a função de manter a estabilidade estrutural do cromossoma. Com o passar do tempo e dependendo também dos estilos de vida, os telómeros vão ficando mais curtos. Há muito que os investigadores consideram que essa redução aumenta o risco de ataque cardíaco e morte prematura.

 Um estudo realizado na Dinamarca, e que envolveu 20 mil pessoas, demonstra que existe efectivamente uma relação directa. A investigação forneceu também aos médicos uma forma de avaliar a saúde celular de cada pessoa. O artigo está publicado na «Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology». 

 “O risco de ataque cardíaco ou morte prematura está presente sempre que os telómeros ficam mais curtos devido ao estilo de vida (tabagismo, sedentarismo, obesidade, entre outros) ou a idade avançada”, explica Borge Nordestgaard, professor clínico de epidemiologia genética da Faculdade de Ciências da Saúde e de Medicina da Universidade de Copenhaga e médico-chefe do Hospital Universitário de Copenhaga.

 O recente «Estudo Geral da População de Copenhaga» envolveu aproximadamente 20 mil pessoas, algumas das quais foram acompanhadas durante 19 anos. A conclusão, dizem os investigadores, “foi clara”: se o “comprimento dos telómeros é curto, o risco de ataque cardíaco e morte prematura aumenta em 50 e 25 por cento, respectivamente”.

“Sabíamos já que o fumo e a obesidade aumentam o risco de doença cardíaca. Comprovamos agora, como se especulava, que o aumento do risco está directamente relacionado ao encurtamento dos telómeros de protecção - podemos dizer que o tabagismo e a obesidade envelhecem o corpo a nível celular, do mesmo modo que o passar do tempo”, explica Borge Nordestgaard.

2012-02-17
Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=53104&op=all
Artigo Original

Cientistas descobrem causa genética da magreza (Duplicação do cromossoma 16 é associada ao peso abaixo do normal)

Cientistas do Imperial College descobriram a causa genética da magreza extrema, o que pode activar, em crianças, a chamada síndrome da falha de desenvolvimento, segundo um estudo publicado na Nature. 

 A investigação revelou que pessoas com cópias excedentes de certos genes são mais propensas a serem magras demais. Segundo os cientistas, uma em cada duas mil pessoas tem parte do cromossoma duplicado, tornando os homens 23 vezes e as mulheres cinco vezes mais propensos a estarem seriamente abaixo do peso. 

Geralmente, um indivíduo herda uma cópia de cada cromossoma do pai e da mãe, resultando num par de cada gene. Mas às vezes, são copiadas ou apagadas secções de um cromossoma, resultando em segmentos a mais ou a menos do código genético. Segundo Philippe Froguel, professor da Escola de Saúde Pública do Imperial College, em Londres, “em muitos casos, as cópias e apagamentos não produzem qualquer efeito, mas ocasionalmente podem gerar doenças”. 

 No estudo, os cientistas examinaram o DNA de 95 mil pessoas, em busca de padrões vinculados à magreza extrema. E descobriram que a duplicação de uma parte do cromossoma 16, contendo mais de duas dúzias de genes, é fortemente associada ao peso abaixo do normal, definido como índice de massa corporal (IMC) abaixo de 18,5. Metade de todas as crianças estudadas com este excedente genético foi diagnosticada com falha de desenvolvimento, o que significa que não ganharam peso numa taxa normal à medida que cresceram. Um quarto dos indivíduos com genes extra teve microcefalia, uma condição na qual a cabeça e o cérebro são anormalmente pequenos, e que é associada a deficiências neurológicas e a uma expectativa de vida mais curta. A descoberta é importante porque “demonstra que a falha de desenvolvimento na infância pode ter causas genéticas. Se uma criança não se alimenta, não é necessariamente por culpa dos pais”, afirmou Philippe Froguel.

(Cromossoma 16 do ser humano, mais informações sobre mutações associadas)

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/

High-Affinity Quasi-Specific Sites in the Genome: How the DNA-Binding Proteins Cope with Them

Abstract 

Many prokaryotic transcription factors home in on one or a few target sites in the presence of a huge number of nonspecific sites. Our analysis of λ-repressor in the Escherichia coli genome based on single basepair substitution experiments shows the presence of hundreds of sites having binding energy within 3 Kcal/mole of the OR1 binding energy, and thousands of sites with binding energy above the nonspecific binding energy. The effect of such sites on DNA-based processes has not been fully explored. The presence of such sites dramatically lowers the occupation probability of the specific site far more than if the genome were composed of nonspecific sites only. Our Brownian dynamics studies show that the presence of quasi-specific sites results in very significant kinetic effects as well. In contrast to λ-repressor, the E. coli genome has orders of magnitude lower quasi-specific sites for GalR, an integral transcription factor, thus causing little competition for the specific site. We propose that GalR and perhaps repressors of the same family have evolved binding modes that lead to much smaller numbers of quasi-specific sites to remove the untoward effects of genomic DNA.

J. Chakrabarti ^, , Navin Chandra, Paromita Raha, Siddhartha Roy

†	Department of Chemical, Biological and Macromolecular Sciences, CSIR-Indian Institute of Chemical Biology, Kolkata, India

‡	Advanced Materials Research Unit, S. N. Bose National Centre for Basic Sciences, CSIR-Indian Institute of Chemical Biology, Kolkata, India

§	Division of Structural Biology and Bioinformatics, CSIR-Indian Institute of Chemical Biology, Kolkata, India Article Available: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000634951100899X

Investigadores portugueses identificam o que provoca leucemia (Descoberta pode determinar tratamento mais eficaz)

 Investigadores do Instituto de Medicina Molecular (IMM), em Lisboa, descobriram o mecanismo molecular envolvido no aparecimento de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), um cancro do sangue especialmente frequente em crianças que se caracteriza por um aumento descontrolado do número de glóbulos brancos.

Em entrevista ao Ciência Hoje, João T. Barata, coordenador do estudo, explica que há vários mecanismos descritos para o desenvolvimento de leucemia linfoblástica aguda em geral. “A activação mutacional do gene Notch1 é dos mais frequentes. A expressão aberrante de um outro oncogene, TAL1, também é extremamente comum”,exemplifica.“Por outro lado, nós demonstrámos no passado que alterações, ao nível da proteína, que levam à inactivação do gene supressor de tumores PTEN, também ocorrem em inúmeros casos de LLA-T”, acrescenta.O investigador e equipa do IMM descobriram que “existem também mutações que afectam o gene IL7R em cerca de 9 por cento dos doentes. A forma como as mutações promovem o desenvolvimento de leucemia passa pelo facto de elas tornarem a proteina IL-7R, que é um receptor expresso na superfície das células, permanentemente activada”, refere João T. Barata.E continua: “O receptor interleucina 7R (IL-7R) promove a sobrevivência e multiplicação celulares. Em condições normais tal acontece apenas quando a IL-7, uma proteína que circula no sangue, se liga ao IL-7R. No entanto, no caso da LLA-T, as mutações levam a que o IL-7R funcione de forma permanente e sem necessidade da IL-7. A consequência é um aumento descontrolado da sobrevivência e proliferação das células que contêm estas mutações”.O estudo dos investigadores portugueses, publicado na revistaNature Genetics, revelou ainda que há um grupo de fármacos que poderá actuar contra o desenvolvimento deste tipo de tumores, abrindo novas perspectivas de terapia.“Estudámos inibidores de JAK1, uma molécula que verificámos ser indispensável para o funcionamento dos receptores IL-7R mutados. Verificámos que a inibição de JAK1 consegue eliminar a maior parte ou mesmo a totalidade das células que expressam o IL-7R alterado. Inibidores de JAK1 estão actualmente em ensaios clínicos para outro tipo de cancros e no contexto de doenças inflamatórias como artrite reumatóide. Para além destes, estamos interessados em testar outros inibidores farmacológicos (por exemplo de PI3K) ou anticorpos específicos”, descreve o investigador.

E conclui: “A nossa esperança e a razão pela qual trabalhamos todos os dias, é que o estudo se venha a traduzir em algo que beneficie os doentes, aumentando o arsenal de armas actualmente existente para combater este tipo de leucemias pediátricas”.

2011-09-07

Por Susana Lage

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50800&op=all

Genes tibetanos dão mais resistência à altitude (Crónica)

"Viver a 4500 metros acima do nível do mar não é precisamente o que está projectado para o corpo humano. A esta altitude, a pressão do oxigénio é tão baixa que a quantidade que chega aos pulmões não é suficiente para o organismo, excepto para aqueles que estão habituados a esse ambiente.

Há vários povos que vivem em regiões de grande altitude, como os andinos ou as tribos das montanhas etíopes. Os habitantes do planalto tibetano têm traços fisiológicos únicos, resultado de séculos de evolução a viver em condições extremas.

Para além de não sofrerem as alterações fisiológicas que qualquer outro ser humano tem de passar para ambientar-se a alturas elevadas, o sangue deste povo contém menos oxigénio, menos hemoglobina e uma quantidade normal de glóbulos vermelhos.

Como resultado da adaptação do organismo à região, os tibetanos não demonstram vasoconstrição pulmonar com a falta de oxigénio e mantêm um metabolismo aeróbio normal. ... 

A única explicação possível para esta adaptação genuína esconde-se nos genes, garante um estudo, realizado por investigadores das Universidade de Utah (nos Estados Unidos) e de Qinghai (na China), publicado na Science. ... “O que é único nos tibetanos é que desenvolveram mais glóbulos vermelhos”, explica Josef Prchal, professor de Medicina Interna da mesma universidade americana, que acrescenta: “Se formos capazes de entender como isto se processa, podemos desenvolver tratamentos para algumas doenças”, como o edema pulmonar e cerebral ou os distúrbios relacionados com a falta de oxigénio. " (http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=42598&op=all)

A teoria de Selecção Natural de Darwin e a Genética, dois componentes da Teoria Neo-Darwinista, conseguem explicar quase todos os fenómenos de evolução de seres vivos. A evolução é sempre uma série de modificação que permitem ao organismo melhor adaptar-se ao meio ambiente. Deste modo, uma célula procariótica transformou-se em eucariótica com mitocôndrias e cloroplastos para se adaptar melhor ao meio hostil. Esta transformação ocorre devido às mutações que ocorrem no material genético de um ser vivo, no DNA que determina as suas características fenotípicas. As mutações ocorrem em vários segmentos do genoma, muitas vezes são prejudiciais a saúde humana, provocando doenças genéticas como o cancro, a anemia falciforme, talassemia, hemofilia, nanismo, entre as outras. Porém, algumas mutações fornecem aos seus portadores características benéficas que os permitem adaptar-se melhor ao meio e ter maior número de descendentes propagando os seus genes no pool genético de uma população. Os indivíduos mais aptos sobrevivem e os menos aptos são eliminados.

As mutações, mesmo aquelas que são aparentemente prejudiciais, fornecem aos seus portadores benefícios. Por exemplo, a talassemia que é comum na região do Mediterrâneo, quando em indivíduos heterozigóticos fornecem-nos a resistência a malária. O mesmo acontece em algumas regiões da África, onde se regista uma grande incidência de malária, os indivíduos com anemia falciforme, quando são hetorozigóticos, não sofre de deficiências graves e são imunes a malária. Este fenómeno é conhecido como a resistência dos hererozigóticos. De mesma forma, os portadores de gene da doença de Tay-Sachs, que teve origem numa comunidade de judeus, embora mortal em homozigotia, torna os heterozigóticos resistentes a tuberculose. Os indivíduos portadores de um alelo que provoca nanismo ficam prevenidos de cancro e diabetes.

O meio ambiente beneficia os indivíduos com determinadas características, deste modo os indivíduos que vivem em altitudes elevadas estão adoptados às baixas pressões de oxigénio. As suas características genéticas compensam a falta de oxigénio com um maior número de hemácias no sangue. Possivelmente, no inicia a população tibetana teria as mesmas características que a população chinesa, só que o ambiente da montanhas provocou a selecção natural: os indivíduos com baixo número de hemácias eram eliminados e os com maior quantidade de glóbulos brancos deixavam descendência e propagavam os seus genes no fundo genético da população tibetana. Sabe-se que as mulheres tibetanas estão adaptadas a gestação do feto a uma altitude elevada, quase 5 mil metros acima do nível médio do mar. Os europeus que chegaram a Tibete verificaram que quase todos os bebés de mulheres não tibetanas nasciam mortos devido a falta de oxigénio. Assim, só os portadores de genes mais benéficos para a adaptação a altitude elevada deixavam descendência.

Muitas vezes, as populações isoladas apresentam características únicas devido ao isolamento geográfico, que não permite o contacto e cruzamento com outros indivíduos, e o chamado efeito Fundador, que restringe a variedade genética da população original. Como o exemplo, os aborígenes da Austrália não possuem o aglutinogénio B nas suas hemácias, logo, o grupo sanguíneo B é inexistente nesta população. Possivelmente, o grupo de indivíduos que povoou o território australiano há milhares de anos não tinha indivíduos com aglutinogénio do tipo B ou a mutação que originou os aglutinogénios do tipo B ocorreu posteriormente na população euro-asiática.

Pode também acontecer que os indivíduos portadores de algumas características sejam extintos devido a uma catástrofe natural ou uma epidemia, sendo os seus genes eliminados do fundo genético da população – o efeito Gargalo.

A espécie humana apresenta uma grande variedade genética, pois encontra-se espalhada pelo todo o planeta Terra. Esta variedade genética não se traduz só na cor do cabelo ou dos olhos, está relacionada com as características que influenciam a nossa adaptação a um determinado ambiente, como a capacidade de produzir mais ou menos melanina na pele, uma maior produção de glóbulos vermelhos, maior força ou resistência física. Todas estas características estão guardadas no nosso pool genético e constituem o “seguro de vida” da nossa espécie – no caso de alterações bruscas no meio ambiente, alguns de nós estarão certamente mais aptos para sobreviver, melhor adaptados. A adaptação do ser humano a vários tipos de ambiente, até aos mais hostis, como é o caso dos tibetanos, constitui uma das maiores provas de que a nossa espécie tem futuro neste planeta.

Belerofonte (Pseudónimo)

Investigadores descobrem mecanismo que ajuda a explicar acumulação de danos 

Stress crónico leva à redução da proteína que impede alterações genómicas 

Durante anos, investigadores têm publicado artigos que associam o stress crónico a danos cromossómicos. Agora, na Duke University Medical Center , EUA, descobriram um mecanismo que ajuda a explicar a resposta ao stress, em termos de danos ao DNA, avança a revista Nature. “Acreditamos que este é o primeiro estudo a propor um mecanismo específico através do qual uma marca registada do stress crónico, a adrenalina elevada, poderia, eventualmente, causar danos no DNA que são detectáveis”, explicou um dos autores do estudo, Robert J. Lefkowitz, cientista da Duke University Medical Center. 

 Para realizar a experiência, introduziu-se um composto de adrenalina em ratos que funciona através de um receptor chamado de receptor adrenérgico beta. Os cientistas descobriram que este modelo de stress crónico despoletou certos caminhos biológicos que resultaram numa acumulação danos no DNA. Segundo Robert J. Lefkowitz, “isto pode fornecer uma explicação plausível de como o stress crónico pode causar vários distúrbios humanos, que vão desde aspectos meramente cosméticos, como cabelos grisalhos, até doenças graves ou mortais”. A proteína P53 é supressora de tumores e é considerada "guardiã do genoma", ou seja, aquela que impede alterações genómicas. “O estudo mostrou que o stress crónico leva à redução prolongada dos níveis de P53”, disse Makoto Hara, colega de laboratório de Robert J. Lefkowitz. 

Assim, “colocamos a hipótese de que esta é a razão para as irregularidades cromossómicas encontradas nos ratos cronicamente stressados”. Nas próximas investigações, Robert J. Lefkowitz pretende estudar ratos que são colocados sob stress (contido), criando assim sua própria adrenalina ou reacção de stress, para saber se as reacções físicas do stress também levam ao acúmulo de danos no DNA. 

2011-08-22

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50555&op=all 

E. coli transgénica poderá limpar água com mercúrio

Bactérias poderão ser alternativa a dispendiosas técnicas de descontaminação

Segundo um estudo da Universidade Interamericana de Porto Rico, bactérias transgénicas, que suportam altas doses de mercúrio, poderiam ser a solução para limpar áreas contaminadas com este metal.

 O investigador Oscar Ruiz e os seus colegas consideram que as bactérias transgénicas criadas por eles em laboratório poderão ser uma alternativa às custosas técnicas de descontaminação adoptadas actualmente. Recorde-se que o mercúrio, que pode entrar na cadeia alimentar, é muito tóxico, sobretudo na forma de metilmercúrio, para humanos e animais.

Estes organismos unicelulares são capazes de proliferar numa solução com 24 vezes mais a dose mortal de mercúrio para bactérias não resistentes. Os organismos transgénicos conseguiram absorver em cinco dias 80 por cento do mercúrio contido no líquido, segundo estudo publicado na BMC Biotechnology.

 A Escherichia coli tornou-se resistente a altas concentrações de mercúrio, graças à inserção de um gene que permite a produção de metalotioneína, proteína que desempenha um papel de desintoxicante no organismo de ratos. As bactérias transgénicas demonstraram, no estudo, serem capazes de extrair mercúrio de um líquido e este poderá ser utilizado em novas aplicações industriais.

2011-08-19

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50539&op=all

Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer

Cancer cells adapt their metabolic processes to drive macromolecular biosynthesis for rapid cell growth and proliferation. RNA interference (RNAi)-based loss-of-function screening has proven powerful for the identification of new and interesting cancer targets, and recent studies have used this technology in vivo to identify novel tumour suppressor genes3. Here we developed a method for identifying novel cancer targets via negative-selection RNAi screening using a human breast cancer xenograft model at an orthotopic site in the mouse. Using this method, we screened a set of metabolic genes associated with aggressive breast cancer and stemness to identify those required for in vivo tumorigenesis. Among the genes identified, phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) is in a genomic region of recurrent copy number gain in breast cancer and PHGDH protein levels are elevated in 70% of oestrogen receptor (ER)-negative breast cancers. PHGDH catalyses the first step in the serine biosynthesis pathway, and breast cancer cells with high PHGDH expression have increased serine synthesis flux. Suppression of PHGDH in cell lines with elevated PHGDH expression, but not in those without, causes a strong decrease in cell proliferation and a reduction in serine synthesis. We find that PHGDH suppression does not affect intracellular serine levels, but causes a drop in the levels of α-ketoglutarate, another output of the pathway and a tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediate. In cells with high PHGDH expression, the serine synthesis pathway contributes approximately 50% of the total anaplerotic flux of glutamine into the TCA cycle. These results reveal that certain breast cancers are dependent upon increased serine pathway flux caused by PHGDH overexpression and demonstrate the utility of in vivo negative-selection RNAi screens for finding potential anticancer targets. 

Full article: http://www.nature.com/nature/journal/v476/n7360/full/nature10350.html 

Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, Kıvanç Birsoy, Shalini Sethumadhavan, Hin-Koon Woo, Hyun G. Jang, Abhishek K. Jha, Walter W. Chen, Francesca G. Barrett, Nicolas Stransky, Zhi-Yang Tsun, Glenn S. Cowley, Jordi Barretina, Nada Y. Kalaany, Peggy P. Hsu, Kathleen Ottina, Albert M. Chan, Bingbing Yuan, Levi A. Garraway, David E. Root, Mari Mino-Kenudson, Elena F. Brachtel et al.

Organismos transgénicos e o futuro da engenharia genética

No tempo de crise já ninguém fala de” buraco de ozono”, nem da redução de biodiversidade, já nos esquecemos do Aquecimento Global embora as alterações climáticas perturbam a nossa vida. Os activistas de Greenpeace não fazem tantos protestos nos tempos da crise, pois a sua principal preocupação é não perder o trabalho ou procurar um novo se a desgraça já aconteceu. Não é nada surpreendente que hoje em dia o assunto tão debatido como a produção e venda de GMO (Organismos Geneticamente Modificados) já não aparece nas notícias.

No entanto, não nós podemos esquecer que é nos tempos da crise e da guerras que se ganhão maiores fortunas. Já o Rockefeller tornou-se rico após a Grande Depressão de 1929, depois de ter comprado as acções de grandes companhias norte-americanas. Hoje em dia, no tempo de crise económica, que começou nos EUA, a pobreza aumenta e cada vez são mais procurados os chamados bancos alimentares. Isso significa que as companhias que produzem e vendem alimentos irão render mais. Pois, os cidadãos desempregados da América do Norte e da Europa, as populações em fome de alguns países africanos e os países com grande crescimento demográfico, como China e Índia precisarão cada vez mais de alimentos.

A situação tende para uma crise alimentar. Não só porque existe um grande crescimento demográfico, sendo previsto que nos próximos 20 anos a população mundial ultrapassará 8 mil milhões de habitantes, mas também porque os recursos terrestres são cada vez mais reduzidos e o clima mais imprevisível. De facto, as alterações climáticas trazem consequências desastrosas para agricultura. Os verões quentes com incêndios e os invernos rigorosos reduzem a produção de maior parte de agriculturas, principalmente de batata e trigo. Ora, estas duas plantas são essenciais para alimentação humana e para criação de gado. Por outro lado, se o clima do planeta se alterar serão inundadas grandes áreas habitadas e muitas planícies envolvidas na produção agrícola. No caso de início de uma nova Era Glaciar o prognóstico é também negativo, muitas terras da Eurásia e América do Norte onde é cultivado trigo passarão a ter um clima mais rigoroso o que dificultará a produção de alimentos.

Neste ambiente de aumento populacional e redução da área de terras propícias para a agricultura é necessário inventar novas formas de produzir alimentos. Assim, a única companhia que produz organismos transgénicos, mais resistentes as pragas, tolerantes aos pesticidas, irá render milhões ou mesmo milhares de milhões de dólares. De facto, Monsanto tem um monopólio no mercado de produtos transgénicos. É a única empresa que tem licença de produzir e vender organismos geneticamente modificados, como soja (Soja Roundup Ready®), milho (Milho Yieldgard®), tomate, algodão (Algodão Bollgard®) e morango.

Na Europa é proibido, na maior parte dos países cultivar e vender produtos geneticamente modificados. No entanto, na América do Norte os cidadãos já há 30 anos consomem organismos geneticamente modificados.

Infelizmente existem apenas estudos de curta duração sobre produtos transgénicos que foram introduzidos no mercado nos anos 80. Não existe nenhum estudo de longa duração e que torna imprevisível o efeito do consumo de organismos geneticamente modificados. Os produtores e exportadores de GMO afirmam que é seguro consumir os seus produtos, enquanto os opositores apelam aos possíveis perigos. A ausência de provas não é uma prova de perigo ou de ausência de riscos. No entanto, é sempre melhor prevenir até termos dados sobre os riscos de GMO.

Os opositores afirmam que GMO podem infectar o ambiente, criando novas espécies de pragas resistentes a pesticidas, como roundup (outro produto exclusivo de Monsanto). Para além de contaminação do ambiente pensa-se que os organismos com DNA estranho podem transmitir os seus genes as pessoas que os consomem. O nosso organismo está adaptado ao ambiente em que nós evoluímos durante milhões de anos e a introdução de organismos com DNA estranho, agentes desconhecidos para o nosso sistema imunitário, pode ser muito perigosa. É como se comêssemos organismos extra-terrestres. Há dados de experiências com ratos que apontam para que GMO alteram o sistema digestivo e provocam maior mortalidade de fetos, aqueles que sobrevivem apresentam menor actividade e têm tendências para obesidade. Assim, o consumo de organismos transgénicos pode também danificar órgãos internos e ter repercussões negativas para a descendência de consumidores de GMO. Outro factor muito importante e perigoso são as alergias provocadas pelos GMOs, é o caso de produtos transgénicos que foram criados com introdução de genes originários do Bacillus Thuringiensis (Bt). Bt é uma bactéria que produz proteínas que são tóxicas para seres humanos provocando reacções alérgicas.

“- foi pulverizada por via aérea nos EUA para combater a lagarta do sobreiro e 500 pessoas sofreram reacções alérgicas ou gripais, alguns desenvolveram anticorpos contra o Bt;

- num estudo laboratorial com ratos verificou-se que a exposição por injecção à toxina Bt desencadeou uma reacção imunitária sistémica e local “tão potente como a toxina da cólera”.

- num outro estudo, a exposição nasal e rectal induziu resposta imunitária.

- existem receptores para Bt à superfície do intestino de primatas – foram testados tecidos de macacos Rhesus.”

Esta toxina é produzida nas plantas geneticamente modificadas e pode existir em grandes quantidades em algumas culturas o que é um risco par a saúde humana. Aqui estão os resultados de um estudo feito pela companhia de Monsanto e analisado por cientistas independentes.

i odemonstrado que existem outros efeitos negativos possíveis de GMO:

 Aumento até 40% dos triglícerideos do sangue em ratos fêmea que participaram na experiência; redução de até 30% do fósforo e sódio na urina de ratos macho.

 lesões significativas nos rins e fígado nos ratos que participaram na experiência;

 alterações de peso, os machos cresceram menos que os animais de controlo e as fêmeas cresceram mais;

 aumento significativo de células sanguíneas relacionadas com o sistema imunitário: basófilos e linfócitos.

Porém, cada vez mais países optam por cultivar as plantas transgénicas. Alguns já pensam no próximo passo – criação de espécies de gado geneticamente modificado. Já existem os primeiros animais que foram modificados, alguns apenas por motivos estéticos, como o peixe-zebra (GloFish®). É de esperar que nas próximas décadas nas mesas dos norte-americanos e, quem sabe, europeus irão aparecer produtos de origem animal que foram modificados.

“Deus está morto” (Nietzsche, A Gaia da Ciência). Assim, o homem quer tomar o controlo da Natureza achando que essa é imperfeita. Queremos alterar, extinguir tudo que nos parece débil. O próximo passo é alterar a nossa própria imperfeição. A engenharia genética permite escolher embriões mais viáveis, mais fortes, mais saudáveis. Será que no futuro vamos escolher também os caracteres dos nossos futuros filhos, como a cor dos olhos, altura, capacidades intelectuais? O problema é o seguinte: a nossa visão de perfeição é subjectiva e por isso absurda. Um portador de talassemia é geneticamente imperfeito mas no caso de uma epidemia de malária ele tem maior probabilidade de sobreviver do que um indivíduo sem gene de hemofilia. A beleza não é a presença de olhos claros, pele branca ou cabelos loiros. Já houve uma tentativa de criar uma “raça perfeita”, esta tentativa conhecida como Holocausto. Escolher um filho em vez de uma filha, um embrião com olhos azuis em vez do outro que irá ter olhos castanhos é descriminação, tal como oprimir os indivíduos de origem africana ou não deixar a uma mulher entrar no mercado de trabalho. Matar um embrião saudável por razões não médicas é eticamente inaceitável.

Belerofonte (pseudónimo) 

Peças escondidas no “lixo” genético (Descoberto sistema de barreiras no DNA que regula genes associados a doenças)

O esforço conjunto internacional de várias equipas de investigação, liderado por cientistas do Centro Andaluz de Biologia do Desenvolvimento (CABD) em Sevilha, levou à descoberta de sinais no DNA que regulam a expressão de diversos genes ligados a doenças humanas graves. O trabalho, que contou com a participação de Paulo Pereira, investigador do IBMC, será publicado no próximo número da revista Nature Structural & Molecular Biology.

No estudo são identificadas pequenas sequências de DNA, comuns aos genomas de muitas espécies, como ratos, galinhas e humanos, e que funcionam como barreiras entre genes vizinhos. Estes sinais de DNA, ou barreiras, têm uma função muito importante porque permitem que genes vizinhos no genoma mantenham a sua individualidade e que sejam regulados de formas distintas.

Este mecanismo poderá explicar, como exemplo, que proteínas com função enzimática sejam apenas produzidas no tecido ou órgão onde são necessárias. Assim, estes sinais de DNA isolam e protegem os genes de interferências provocadas por genes fisicamente próximos no genoma.

A sua identificação neste estudo poderá contribuir para uma melhoria no diagnóstico genético de doenças, porque permite a identificação dos genes afectados por mutações de risco, quando estas mutações não afectam a identidade da proteína produzida pelo gene, mas sim onde e quando essa proteína é produzida no organismo.

Para Fernando Casares (CABD), antigo investigador do IBMC e coordenador deste estudo, juntamente com José Luis Gómez Skarmeta (CABD), “é como se a nossa leitura actual do genoma fosse um poema do qual desconhecemos a métrica e os sinais de pontuação”.

Para o autor, as regiões descritas no artigo “são sinais de pontuação, constantes entre os vários tipos de células e entre organismos diferentes”. Segundo Paulo Pereira, “esta é uma contribuição importante para se compreender a organização dos genes, e obter mais benefícios da informação gerada pela sequenciação do genoma e identificação de mutações de risco”.

De acordo com o artigo, várias doenças genéticas de explicação complexa poderão ter origem em alterações nestes segmentos de DNA que, no fundo, controlam a expressão de genes próximos. Isto traduz, de forma clara, a ideia que muitas doenças de foro genético poderão não estar directamente relacionadas com alterações da identidade da proteína produzida pelo gene afectado, mas sim por alterações no local e na intensidade de produção da proteína. De facto, os autores verificaram, por exemplo, que existem sequências destas a ladear genes que quando não funcionais conduzem à esclerose múltipla, uma doença neurodegenerativa grave.

A descoberta agora publicada deverá ter enorme impacto na investigação que desenvolve em várias doenças genéticas e levar ao repensar de potenciais terapias e diagnósticos, ao demonstrar que mínimas alterações em sequências flanqueadoras poderão ser a razão da doença e não a alteração dos genes em si.

2011-05-27

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=49300&op=all

Informação adicional (Artigo original em inglês): http://www.nature.com/nsmb/journal/v18/n6/full/nsmb.2059.html

mRNA Expression Signatures of Human Skeletal Muscle Atrophy Identify a Natural Compound that Increases Muscle Mass

Summary

Skeletal muscle atrophy is a common and debilitating condition that lacks a pharmacologic therapy. To develop a potential therapy, we identified 63 mRNAs that were regulated by fasting in both human and mouse muscle, and 29 mRNAs that were regulated by both fasting and spinal cord injury in human muscle. We used these two unbiased mRNA expression signatures of muscle atrophy to query the Connectivity Map, which singled out ursolic acid as a compound whose signature was opposite to those of atrophy-inducing stresses. A natural compound enriched in apples, ursolic acid reduced muscle atrophy and stimulated muscle hypertrophy in mice. It did so by enhancing skeletal muscle insulin/IGF-I signaling and inhibiting atrophy-associated skeletal muscle mRNA expression. Importantly, ursolic acid's effects on muscle were accompanied by reductions in adiposity, fasting blood glucose, and plasma cholesterol and triglycerides. These findings identify a potential therapy for muscle atrophy and perhaps other metabolic diseases.

Skeletal muscle atrophy is characteristic of starvation and a common consequence of aging. It also complicates a wide range of severe human illnesses, including diabetes, cancer, chronic renal failure, congestive heart failure, chronic respiratory disease, acute critical illness, chronic infections such as HIV/AIDS, spinal cord injury (SCI), muscle denervation, and many other medical and surgical conditions that limit muscle use. However, we currently lack medical therapies to prevent or reverse skeletal muscle atrophy in humans. Sequelae of muscle atrophy (including weakness, falls, fractures, opportunistic respiratory infections, and loss of independence) are thus commonplace in hospital wards and extended care facilities.

Previous studies demonstrated that skeletal muscle atrophy is driven by conserved changes in skeletal muscle gene expression (Bodine et al., 2001a,Sandri et al., 2004). We therefore hypothesized that pharmacologic compounds with opposite effects on gene expression might inhibit skeletal muscle atrophy. To test this, we first determined an mRNA expression signature of one atrophy-inducing stress (fasting) in human and mouse skeletal muscle. We then used these unbiased data in conjunction with the Connectivity Map (Lamb et al., 2006) to identify candidate small molecule inhibitors of muscle atrophy. This approach identified a natural compound that may have applications in the treatment of human skeletal muscle atrophy.

 Authors
Steven D. Kunkel
Manish Suneja
Scott M. Ebert
Kale S. Bongers
Daniel K. Fox
Sharon E. Malmberg
Fariborz Alipour
Richard K. Shields
Christopher M. Adams

From: http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(11)00177-X#Summary
http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(11)00177-X#Results

Casca da maçã pode solucionar problemas musculares (Estudo com roedores mostrou eficácia do ácido ursólico)

Ácido ursólico aumentou tamanho e força dos músculos

O ácido ursólico, uma substância encontrada na casca da maçã que reduz a gordura, os níveis de açúcar no sangue, o colesterol e os triglicerídeos, pode tornar-se numa boa solução para problemas de desgaste muscular. Uma investigação realizada com ratos, publicada na revista “Cell Metabolism”, mostrou que este componente reduziu o desgaste muscular e provocou o crescimento dos músculos nestes animais.

Christopher Adams, investigador da Universidade de Iowa e autor principal do estudo, acredita que esta substância poderá ser útil no tratamento de problemas como a atrofia muscular, que "é muito comum e afecta a maioria das pessoas nalguma altura da vida", embora ainda não haja medicamentos para solucioná-la.

Os investigadores estudaram a actividade genética nos músculos de pessoas com atrofias e usaram essa informação para procurar compostos químicos que pudessem impedir esse problema, sendo que um dos descobertos foi o ácido ursólico, que está concentrado na casca das maçãs. "Já diz o ditado 'uma maçã por dia mantém o médico longe' e decidimos testar o ácido ursólico nos ratos", assinalou Adams.

"Comprovámos que aumentou o tamanho e a força dos músculos dos ratos. Tal aconteceu graças ao auxílio de duas hormonas responsáveis pelos músculos: o factor 1 de crescimento (IGF-1) e a insulina", acrescentou.

Além de fortalecer a massa muscular, o tratamento "teve outros efeitos benéficos surpreendentes, como a redução da gordura no corpo, a diminuição da glicose no sangue e do colesterol", acrescentou o endocrinologista.

Adams e a sua equipa focaram sua atenção no ácido ursólico através de uma técnica relativamente nova, denominada de “mapa de conectividade”, que compara padrões de expressão genética nas células sob condições diferentes.

O grupo de investigadores verificou que os genes são activados ou desactivados no músculo humano durante a atrofia e comparou esse padrão com os de expressão genética em linhas de células cultivadas e tratadas com uma gama de compostos diferentes. Descobriram então que um desses compostos, o ácido ursólico, causa um padrão de expressão genética oposto ao padrão causado pela atrofia.

Nas experiências que realizaram provaram que os ratos alimentados com ácido ursólico estavam protegidos da atrofia muscular causada pelo jejum e por danos nervosos, enquanto os ratos saudáveis alimentados com ácido ursólico desenvolveram músculos maiores e mais fortes do que os que não receberam essa dieta.

2011-06-08

No caminho para tratar o autismo (Cientistas identificam novas regiões no genoma implicadas no distúrbio)

 

O autismo é causado por muitas pequenas variações no genoma, dizem investigadores

Centenas de pequenas variações genéticas estão associadas a perturbações do espectro do autismo, incluindo uma área de ADN que pode ser a chave para entender por que razão os seres humanos são animais sociais, afirmam investigadores da Universidade de Yale.

O estudo destes cientistas, publicado na revista Neuron, reforça a teoria de que o autismo, um distúrbio que se desenvolve na primeira infância, envolvendo deficiências na interacção social, deficits de linguagem e comportamentos distintos, não é causado por um ou dois grandes defeitos genéticos, mas por muitas pequenas variações, cada uma associada a uma pequena percentagem dos casos.

Matthew State, investigador que conduziu o estudo, analisou mais de mil famílias onde havia uma única criança com um transtorno do espectro do autismo, um irmão não afectado e pais não afectados. A equipa, incluindo o autor principal Stephan Sanders, da Universidade de Yale, comparou os indivíduos com autismo aos seus irmãos para determinar que tipos de mudanças genéticas distinguiam a criança afectada da criança não afectada.

Síndrome de Williams

Um dos aspectos mais intrigantes dos resultados aponta para a mesma pequena secção do genoma que causa a síndrome de Williams, um distúrbio do desenvolvimento marcado por alta sociabilidade e uma aptidão invulgar para a música.

“No autismo, há um aumento no material cromossómico, uma cópia extra desta região, e na síndrome de Williams, há uma perda desse mesmo material”, explica Matthew State. “O que torna esta observação interessante é que a síndrome de Williams é conhecida por um tipo de personalidade que é altamente empática, social e sensível ao estado emocional dos outros. Os indivíduos com autismo têm frequentemente dificuldades neste aspecto. Isto sugere que há um ponto importante nessa região para compreender a natureza do cérebro social”.

Matthew State e equipa também encontraram outras 30 regiões no genoma que são muito prováveis de contribuir para o autismo. “Agora estamos a avançar para uma segunda fase do estudo, em que analisámos mais mil e seiscentas famílias para podermos ser capazes de identificar várias regiões novas que estão fortemente implicadas no autismo”, refere o cientista.

Stephan Sanders e Matthew State estão optimistas com as novas descobertas, sugerindo que a genética é o primeiro passo para entender o que realmente acontece no cérebro a nível molecular e celular. “Podemos usar estes resultados genéticos para começar a desvendar a biologia subjacente do autismo”, revela Stephan Sanders. “Isso vai ajudar muito nos esforços para identificar novas e melhores abordagens para o tratamento”.

2011-06-09
Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=49536&op=all

Desvendado «segredo» da bactéria mais mortal para os humanos (Estafilococo não afecta outros animais)

Investigadores americanos descobriram a razão pela qual a bactéria estalifococo (Staphylococcus aureus) ataca apenas os humanos, tornando-se mortal para alguns, e não outros animais.

"Esta bactéria é a pior ameaça à saúde pública", afirmou Eric P. Skaar, autor do estudo publicado na revista “Cell Host & Microbe”, acrescentando que este organismo é a principal causa de infecções cardíacas e da pele e que é um dos maiores impulsionadores da pneumonia.

A investigação realizada na Universidade Vanderbilt, nos Estados Unidos, permitiu verificar que esta bactéria evoluiu de forma a focar regiões específicas da hemoglobina humana a fim de se alimentar do ferro que esta contém.

Em testes realizados com estafilococos criados em laboratórios, Eric P. Skaar constatou que estes preferem o sangue humano ao de outros animais, como ratos ou babuínos. Tal acontece porque a bactéria agarra-se a segmentos da hemoglobina que existem especificamente no ser humano.

De acordo com os investigadores, é também por este motivo que, por vezes, é complicado estudar infecções por estafilococos em ratos. Para contornar este problema, os cientista poderão agora injectar hemoglobina humana nos animais que forem sujeitos a testes laboratoriais.

Embora seja a bactéria mais mortal para a espécie humana, há pessoas resistentes ao estafilococo, pelo que os investigadores acreditam que estas excepções podem dever-se a variações genéticas que tornam a hemoglobina impenetrável ao ataque bacteriano.

Se esta hipótese for verificada em novos estudos, Eric P. Skaar adivinha que, no futuro, os médicos poderão determinar com testes simples se a hemoglobina dos pacientes é ou não imune a esta bactéria, actuando de imediato em função dos resultados. O investigador exemplificou dizendo que, em casos de emergência, as pessoas que fossem susceptíveis aos estafilococos poderiam receber de imediato antibióticos intravenosos antes de procedimentos de risco, como cirurgias.

2010-12-30

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=46724&op=all

Differential microRNA regulation of HLA-C expression and its association with HIV control

The HLA-C locus is distinct relative to the other classical HLA class I loci in that it has relatively limited polymorphism1, lower expression on the cell surface2, 3, and more extensive ligand–receptor interactions with killer-cell immunoglobulin-like receptors4. A single nucleotide polymorphism (SNP) 35 kb upstream of HLA-C (rs9264942; termed −35) associates with control of HIV5, 6, 7, and with levels of HLA-C messenger RNA transcripts8 and cell-surface expression7, but the mechanism underlying its varied expression is unknown. We proposed that the −35 SNP is not the causal variant for differential HLA-C expression, but rather is marking another polymorphism that directly affects levels of HLA-C7. Here we show that variation within the 3′ untranslated region (UTR) of HLA-C regulates binding of the microRNA hsa-miR-148 to its target site, resulting in relatively low surface expression of alleles that bind this microRNA and high expression of HLA-C alleles that escape post-transcriptional regulation. The 3′ UTR variant associates strongly with control of HIV, potentially adding to the effects of genetic variation encoding the peptide-binding region of the HLA class I loci. Variation in HLA-C expression adds another layer of diversity to this highly polymorphic locus that must be considered when deciphering the function of these molecules in health and disease.

MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-protein-coding RNAs that are estimated to regulate 30% of all genes in animals9 by binding to specific sites in the 3′ UTR, resulting in post-transcriptional repression, cleavage or destabilization10, 11, 12. The 3′ UTR of the HLA-C gene is predicted to be a target for 26 distinct human miRNAs using three miRNA-target-prediction programs (Supplementary Fig. 1), of which three (miR-148a and miR-148b, which bind the same target site, and miR-657) were shown to have the greatest likelihood of binding. We sequenced the 3′ UTRs of the common HLA-C alleles (Supplementary Fig. 2) and show that the two binding sites of these three miRNAs are polymorphic (Supplementary Fig. 3a). The binding site for miR-148a/miR-148b contains a single base pair insertion/deletion at position 263 downstream of the HLA-C stop codon (rs67384697G representing the insertion (263ins) and rs67384697− representing the deletion (263del)) along with other precisely linked variants (259C/T, 261T/C, 266C/T). These variants are likely to impose a restriction in miR-148a/miR-148b binding, as prediction algorithms indicate that the binding of these miRNAs to the alleles marked by 263ins (for example, Cw*0702, a low-expression allotype) is more stable than to alleles with 263del (for example, Cw*0602, a high-expression allotype) (Supplementary Fig. 3b). Similarly, alleles with 307C within the miR-657 target site are predicted to be better targets of miR-657 than those with 307T (Supplementary Fig. 4). Thus, variation in the 3′ UTR of HLA-C may influence the interaction between these miRNAs and their putative binding sites in an allele-specific manner, potentially leading to differential levels of HLA-C allotype expression.

To test directly whether the variation in the HLA-C 3′ UTR affects levels of protein expression, the full-length 3′ UTRs containing intact miR-148a/miR-148b- and miR-657-binding sites (that is, 263ins and 307C, respectively; Cw*0702, Cw*0303, Cw*0401, Cw*0701) and disrupted binding sites (that is, 263del and 307T, respectively; Cw*0602, Cw*0802, Cw*1203, Cw*1502) were each cloned downstream of the luciferase gene in a pGL3 reporter construct (Fig. 1a). The constructs were then transfected into HLA class I negative B721.221 cells, and the level of luciferase activity was measured (fold increase of relative light units). Although the Cw*0602 3′ UTR repressed luciferase activity as compared to the control containing no 3′ UTR, the constructs containing intact miRNA-binding sites (that is, 263ins and 307C; Cw*0702, Cw*0303, Cw*0401, Cw*0701) produced significantly lower luciferase activity relative to the construct containing the 3′ UTR of Cw*0602, which contains 263del and 307T (Fig. 1b). However, 3′ UTRs from other alleles with the 263del and 307T variants (Cw*0802, Cw*1203, Cw*1502) did not show significant variation in luciferase activity as compared to Cw*0602 (Fig. 1b). Psicheck2 reporter constructs containing 3′ UTRs of Cw*0602 also produced significantly higher luciferase activity as compared to those with Cw*0702 3′ UTR (Supplementary Fig. 5a), indicating that this effect was reproducible in a distinct reporter construct. Further, pGL3 constructs containing 3′ UTRs of Cw*0602 and Cw*0702 in three additional cell lines showed the same pattern as that seen in B721.221 cells, indicating a consistent difference of these 3′ UTRs in the regulation of HLA-C expression that is independent of cell type (Supplementary Fig. 5b–e). Thus, HLA-C 3′ UTR alleles characterized by variation at positions 263 and 307 within miRNA-binding regions differentially regulate gene expression.

Smita Kulkarni, Ram Savan, Ying Qi, Xiaojiang Gao, Yuko Yuki, Sara E. Bass, Maureen P. Martin, Peter Hunt, Steven G. Deeks, Amalio Telenti, Florencia Pereyra, David Goldstein, Steven Wolinsky, Bruce Walker, Howard A. Young & Mary Carrington

Full article: http://www.nature.com/nature/journal/v472/n7344/full/nature09914.html

Cancro esporádico - o caso de Prestige (Crónica)

Novo estudo reforça relação entre problemas de saúde e maré negra

Como já se sabe o cancro é uma das principais preocupações do mundo científico do século XXI e é o pior pesadelo de qualquer pessoa. O aumento da incidência de cancro é atribuído essencialmente aos dois factores: o aumento da esperança média de vida e a poluição.

Cancro é uma doença genética, mas nem sempre hereditária. Apenas 5% dos casos do cancro são hereditários, os indivíduos apresentam genes que aumentam a probabilidade de aparecimento do cancro, mas só se pode dizer que existe uma predisposição para o aparecimento do cancro. Exemplificando: em cem mulheres com cancro da mama (sendo este um tipo de cancro que pode ser transmitido hereditariamente) apenas 7 apresentam genes que as predispõem para este tipo de cancro, por outro lado em cem mulheres com estes genes só 6 irão desenvolver o tumor.

95% dos cancros são espontâneos, podem ter origem nas mutações genicas ou cromossómicas estruturais que transformam os proto-oncogenes em oncogenes e desactivam, geralmente, os genes supressores tumorais.

Os proto-oncogenes são genes que codificam proteínas que estimulam a divisão celular, normalmente, estão inibidos de forma que uma célula normal só se consiga dividir-se 50-60 vezes durante a sua vida. Nos indivíduos adultos estes genes estão desactivados (só se activam para reparação de tecidos lesionados e também estão funcionais nos fetos, pelo que as células cancerígenas assemelham-se à células estaminais embrionárias). Porém, se ocorrer uma mutação genica por substituição de um nucleótido que torna a proteína sintetizada mais activa, o que aumenta a divisão celular, passando a célula dividir-se descontroladamente. Outra possibilidade é o desenvolvimento do tumor devido a uma desactivação de genes supressores tumorais, que estão activos em células normais do indivíduo adulto, inibindo a mitose descontrolada. Os genes supressores tumorais quando desactivados deixam de produzir as proteínas inibidoras da divisão celular e a célula mutante começa a dividir-se descontroladamente.

As mutações são as causas imediatas de cancro, pois descontrolam a regulação genica da célula e a mitose celular. Entre várias mutações genicas e cromossomicas existem alguns tipos que originam tumores. Por exemplo, as substituições de nucleótidos num proto-oncogene podem original uma proteína mais activa do que a normal o que aumentará a divisão celular. Pelo mesmo mecanismo, a substituição de um nucleótido na sequência de um gene supressor pode originar uma mutação com perda de sentido na proteína sintetizada e pode afectar o seu funcionamento (alteração evidente), pode também ocorrer uma mutação nonsense na proteína (quando é sintetizada uma proteína demasiado curta e não funcional. Quanto às mutações cromossímicas, as inversões podem deslocar um proto-oncogene para um promotor mais activo e serão sintetizadas mais proteínas estimuladoras de mitose, o mesmo acontece se um proto-oncogene, na sequência de uma inversão ou translocação recíproca (exemplo: cromossoma da Filadélfia), for deslocado para um gene promotor mais activo.

No entanto, normalmente o cancro é provocado pelas várias mutações consecutivas, erros da replicação do DNA e da mitose que não são reparados nem as células mutantes são detectadas e destruídas pelo sistema imunitário. Frequentemente, existe uma série de activação de proto-oncogenes que se transformam em oncogenes e a desactivação de genes supressores tumorais o que permite a divisão descontrolada das células cancerosas, torna-as imortais (não sofrem morte celular programada – apoptose), fá-las perder as ligações intercelulares e permite espalhar-se pelo todo o corpo através de vasos sanguíneos e linfáticos formando tumores secundários (metástases). Assim, o cancro pode levar mais de 10 anos até ser detectado devido ao aparecimento de sintomas. É habitual os cientistas darem o exemplo do cancro da mama – um tumor demora 10 anos para atingir 1 cm de diâmetro.

Se considerarmos as causas primeiras das mutações que estão na origem do cancro podemos distinguir factores naturais (mutações espontâneas) e factores como radiação ionizante, radiação Ultravioleta, produtos químicos (carcinogénios) e vírus. No quotidiano nós contactamos com vírus, radiação solar e radiações de aparelhos eléctricos, mas se não conseguimos evitar por completo estes factores temos de reduzir a exposição a um dos mais perigosos – os carcinogénios. Entre estes produtos químicos podemos distinguir o benzeno, um dos componentes voláteis do petróleo bruto. Este químico é altamente prejudicial à saúde humana, sobretudo durante as exposições prolongadas.

Segundo um recente estudo, realizado em Espanha, o DNA de alguns pescadores terá sofrido uma mutação após terem estado em contacto com a maré negra provocada pelo desastre do Prestige, em 2002. Já tinham sido lançadas algumas suspeitas há um ano, mas o novo trabalho reforça a hipótese de relação entre o acidente e as alterações genéticas dos voluntários nas operações de limpeza. Alguns deles, tinham ajudado a limpar a costa e, mal equipados, estiveram durante meses expostos ao petróleo derramado.
Este mistério tem intrigado a comunidade científica. Após o sucedido, os médicos que seguiram pessoas ligadas à catástrofe perceberam modificações no património genético destes, ao longo dos anos.
Doenças crónicas, achaques repetidos e risco de desenvolver doenças cancerígenas são algumas das consequências das composições de hidrocarboneto transportadas pelo barco responsável pelas mutações.
Coincidência ou não, os sintomas revelaram-se nos pescadores em contacto com a maré negra, mas a alguns pacientes foi-lhes diagnosticada a doença de Huntington – o que levantou dúvidas. Contudo, a exposição aguda aos hidrocarbonetos aromáticos (presentes no petróleo) tem sido associada a sintomas respiratórios e alguns compostos deste combustível, como o benzeno, são cancerígenos.
O petroleiro liberiano naufragou a 13 de Novembro de 2002 na costa da Galiza, tendo derramado 50 mil toneladas de combustível, transformou-se num dos piores acidentes ambientais da história.
(   http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=47487&op=all ) 

O fenómeno que se verificou após a catástrofe ecológica de Prestige na costa espanhola provocou não só um desequilíbrio biológico, mas também vários repercussões ao nível da saúde humana. Muitos dos voluntários e pescadores que tiveram expostos aos vapores nocivos de benzeno durante um tempo prolongado começaram manifestar doenças genéticas, como as mutações raras e cancro. Dado que a catástrofe aconteceu em 2002, passados os 9 anos é possível detectar as alterações ao médio e longo prazo que ocorreram no organismo das pessoas, nomeadamente no genoma humano.

Hoje em dia, sabe-se que algumas regiões do genoma matam com maior facilidade, é por essa razão que são mais frequentes uns tipos de cancros do que outros. A exposição aos carcinogénios, como alguns hidrocarbonetos aromáticos, provoca o aparecimento de cancro devido a mutações nas regiões do DNA que são mais vulneráveis. Assim, o cancro pode aparecer passando muitos anos nas pessoas que estiveram expostas a estes produtos químicos durante o desastre ambiental de Prestige. O mais interessante é que para além de doenças genéticas como o cancro foram diagnosticadas as doenças raras e mortais como a doença de Huntington que é causada por uma mutação. Trata-se de um alelo autossomico dominante o que aumenta a probabilidade de os filhos de progenitores afectados sofrerem desta doença. Não se sabe com certeza se a causa do aparecimento desta mutação é o benzeno, mas como é uma doença hereditária transmitida por um alelo dominante se a causa fosse anterior ao derrama isso seria visível nas arvores genealógicas dos habitantes, certamente haveria casos de doença nas gerações anteriores que não estiveram expostas ao benzeno. Isto leva-nos a pensar que para além de provocar o cancro, que embora é uma patologia grave ainda pode ser tratado, o petróleo derramado pode provocar o aparecimento de doenças genéticas graves e até afectar as gerações futuras, uma vez que as células sexuais podem também sofrer mutações genicas e cromossómicas que serão transmitidas a descendência.

Deste modo, as consequências de derrame do petróleo podem afectar as gerações futuras, devido a mutações que podem afectar as células sexuais. O problema de catástrofes ecológicas torna-se cada vez mais preocupante quando maior é o nosso conhecimento dos mecanismos de aparecimento do cancro e das mutações em geral.

Em suma, perante as novas investigações que detectam as alterações no genoma humano derivadas de maré negra podemos dizer que as catástrofes ambientais já não são o alvo da preocupação dos ambientalistas mas também dos médicos. O derrame do petróleo não é só capaz de destruir um ecossistema, pode provocar, ao longo prazo, alterações no genoma humano e, certamente, animal. As consequências serão desastrosas – a catástrofe ambiental originará uma catástrofe genética.

A intervenção do homem no meio ambiente cada vez mais altera o clima, provoca aumento do buraco de ozono e polui o ambiente. Em consequência de tudo isto cada vez mais espécies são postas em perigo de extinção. O próprio homem sofre da sua acção irracional: cada vez mais casos de cancros da pele e cataratas são detectados devido ao aumento da taxa da radiação ultravioleta B que chega a superfície terrestre. Os produtos transgénicos (OGM) são uma outra possível ameaça que poderá provocar a contaminação de organismos. Agora suspeita-se que as marés negras podem provocar mutações severas em seres vivos, tanto em animais como em pessoas.

Belerofonte (pseudónimo)

Three-gene predictor of clinical outcome for gastric cancer patients treated with chemotherapy

Although the emerging area of targeted anticancer agents holds great promise, cytotoxic chemotherapy remains the primary treatment option for many cancer patients. Identifying patients who likely will or will not benefit from cytotoxic chemotherapy through the use of biomarkers could greatly improve clinical management by better defining appropriate treatment options for patients. None of the molecules experimentally identified to cause chemotherapy resistance in vitro was sufficiently validated in primary tumors and thus clinically applicable,1 underscoring the importance of well-designed, clinical study to identify clinically relevant mechanisms for chemotherapy resistance. In fact, however, such predictors derived to date from high-throughput transcriptional profiling of primary tumors, especially gastrointestinal tract cancers, have not shown satisfactory performance.2, 3, 4, 5 It may be primarily owing to the high rate of false-positive discovery in high-throughput data, in addition to the high degree of genetic variation of individual tumor compared with limited number of samples available for the study.

To provide insight into clinically relevant mechanisms for chemotherapy resistance in gastric cancer, we prospectively collected and analyzed 123 endoscopic biopsy samples before cisplatin and fluorouracil (CF) chemotherapy from patients with extended follow-up, using high-throughput transcriptional profiling and comparative genomic hybridization (CGH) analyses. We could identify functional categories enriched in genes correlated with patient outcome, and develop a genomic predictor that was validated in two independent data sets.

Genes correlated with poor survival after CF therapy

As primary gastric cancer lesions cannot be reliably measured by diagnostic imaging, patient survival, not radiographic response, was used as the primary clinical covariate to which gene expression was correlated to identify a predictor of response to CF therapy. To define a gene expression signature that correlates with overall survival, we used expression array data of 96 pretreatment biopsy samples as the training set to develop a predictor (Supplementary Table 1). Ninety-five out of 96 patients (99%) in the training set cohort died with follow-up for one survivor at 39.4 months. None of the clinicopathological or treatment factors listed in Table 1, including second-line chemotherapy, were significantly correlated with survival time of the patients in the training set.

To identify a transcriptional profile related to clinical benefit from CF therapy, the survival times of patients in the array training set were correlated with the mRNA expression levels measured by microarray. One thousand five hundred and sixty-five genes were significantly correlated with the overall survival of the 96 patients (P-value <0.05). Among them, 917 genes had an HR higher than 1 (poor prognosis signature) and 648 genes had an HR lower than 1 (good prognosis signature). We performed gene ontology analyses on this ‘poor prognosis signature’ using Ingenuity Pathway Analysis (www.ingenuity.com). The role of BRCA1 in DNA damage response (BRCA2, E2F5, FANCE, MSH2, NBN, PLK1, RFC, SMARCA4, SLC19A1), nucleotide excision repair (ERCC2, POLR2C, POLOR2J, RAD23A, RAD23B) and estrogen receptor signaling were highly represented canonical pathways. Many of these poor prognosis signature genes belonging to these three pathways are previously linked to in vitro cisplatin resistance.13, 14, 15 Overexpression of ERCC2 (P=0.007 in our data) is associated with cisplatin resistance in lung cancer cell lines.13 Silencing of hHR23A (P=0.022 in our data) decreases the nuclear DRP1 level and cisplatin resistance in lung adenocarcinoma cells.14 Disruption of the Fanconi anemia–BRCA pathway is reported in cisplatin-sensitive ovarian tumors.15 Thus, this gene ontology analysis supports the clinical relevance of these DNA repair canonical pathways, which were shown to be associated with in vitro cisplatin resistance.

Ingenuity Pathway Analysis functional categories enriched in poor prognosis signature were: protein synthesis, DNA replication/recombination/repair and cancer (Supplementary Table 2). The protein synthesis category includes ribosomal subunit mRNAs (RPL13, RPL18, RPL24, RPL30, RPL38, RPL5, RPL7, RPL7A, RPL8, RPS2, RPS5) and eukaryotic translation initiation factors (EIF1, EIF2B2, EIF2B4, EIF2S1, EIF3B, EIF3C, EIF3D, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF3I, EIF4A1, EIF4A3, EIF4B, EIF4EBP1, EIF5, EIF5B). This result suggests that the most prominent feature of poor prognosis signature is increased protein synthesis, presumably resulting from activation of oncogenes, such as EGFR, FGFR2 and MYC (Supplementary Table 2). MYC-induced transcriptional activation of protein synthesis-related genes is previously shown by a microarray report that the majority of genes responsive to MYC overexpression are involved in macromolecular synthesis, protein turnover and metabolism, including 30 ribosomal protein genes.16

Infinitesimal perturbation analysis canonical pathways enriched in 648 genes in good prognosis signature were antigen presentation pathway, B-cell development and interleukin-15 production. Enriched functional categories were gastrointestinal disease, inflammatory disease and genetic disorder.

Full article: http://www.nature.com/tpj/journal/vaop/ncurrent/full/tpj201087a.html 

Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients

DNA, mRNA and microRNA are released and circulate in the blood of cancer patients. Changes in the levels of circulating nucleic acids have been associated with tumour burden and malignant progression. In the past decade a wealth of information indicating the potential use of circulating nucleic acids for cancer screening, prognosis and monitoring of the efficacy of anticancer therapies has emerged. In this Review, we discuss these findings with a specific focus on the clinical utility of cell-free nucleic acids as blood biomarkers. 
In 1948, Mandel and Métais1 described the presence of cell-free nucleic acid (cfNA) in human blood for the first time. This attracted little attention in the scientific community and it was not until 1994 that the importance of cfNA was recognized as a result of the detection of mutated RAS gene fragments in the blood of cancer patients2, 3 (Timeline). In 1996, microsatellite alterations on cell-free DNA (cfDNA) were shown in cancer patients4, and during the past decade increasing attention has been paid to cfNAs (such as DNA, mRNA and microRNAs (miRNAs)) that are present at high concentrations in the blood of cancer patients (Fig. 1). Indeed, their potential value as blood biomarkers was highlighted in a recent editorial in the journal Science5.
Figure 1 | Cell-free nucleic acids in the blood.
Mutations, methylation, DNA integrity, microsatellite alterations and viral DNA can be detected in cell-free DNA (cfDNA) in blood. Tumour-related cfDNA, which circulates in the blood of cancer patients, is released by tumour cells in different forms and at different levels. DNA can be shed as both single-stranded and double-stranded DNA. The release of DNA from tumour cells can be through various cell physiological events such as apoptosis, necrosis and secretion. The physiology and rate of release is still not well understood; tumour burden and tumour cell proliferation rate may have a substantial role in these events.  

Individual tumour types can release more than one form of cfDNA. 

Detecting cfNA in plasma or serum could serve as a 'liquid biopsy', which would be useful for numerous diagnostic applications and would avoid the need for tumour tissue biopsies. Use of such a liquid biopsy delivers the possibility of taking repeated blood samples, consequently allowing the changes in cfNA to be traced during the natural course of the disease or during cancer treatment. However, the levels of cfNA might also reflect physiological and pathological processes that are not tumour-specific6. cfNA yields are higher in patients with malignant lesions than in patients without tumours, but increased levels have also been quantified in patients with benign lesions, inflammatory diseases and tissue trauma7. The physiological events that lead to the increase of cfNA during cancer development and progression are still not well understood. However, analyses of circulating DNA allow the detection of tumour-related genetic and epigenetic alterations that are relevant to cancer development and progression. In addition, circulating miRNAs have recently been shown to be potential cancerbiomarkers in blood.

This Review focuses on the clinical utility of cfNA, including genetic and epigenetic alterations that can be detected in cfDNA, as well as the quantification of nucleosomes and miRNAs, and discusses the relationshipbetween cfNA and micrometastatic cells.

Full article: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html

Fonte: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html