Envelhecimento celular aumenta risco de ataque cardíaco e morte prematura

Telómeros vão ficando mais curtos com a idade e com determinados estilos de vida

 Cada célula do corpo possui cromossomas que têm nas suas extremidades os chamados telómeros. Estes desempenham a função de manter a estabilidade estrutural do cromossoma. Com o passar do tempo e dependendo também dos estilos de vida, os telómeros vão ficando mais curtos. Há muito que os investigadores consideram que essa redução aumenta o risco de ataque cardíaco e morte prematura.

 Um estudo realizado na Dinamarca, e que envolveu 20 mil pessoas, demonstra que existe efectivamente uma relação directa. A investigação forneceu também aos médicos uma forma de avaliar a saúde celular de cada pessoa. O artigo está publicado na «Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology». 

 “O risco de ataque cardíaco ou morte prematura está presente sempre que os telómeros ficam mais curtos devido ao estilo de vida (tabagismo, sedentarismo, obesidade, entre outros) ou a idade avançada”, explica Borge Nordestgaard, professor clínico de epidemiologia genética da Faculdade de Ciências da Saúde e de Medicina da Universidade de Copenhaga e médico-chefe do Hospital Universitário de Copenhaga.

 O recente «Estudo Geral da População de Copenhaga» envolveu aproximadamente 20 mil pessoas, algumas das quais foram acompanhadas durante 19 anos. A conclusão, dizem os investigadores, “foi clara”: se o “comprimento dos telómeros é curto, o risco de ataque cardíaco e morte prematura aumenta em 50 e 25 por cento, respectivamente”.

“Sabíamos já que o fumo e a obesidade aumentam o risco de doença cardíaca. Comprovamos agora, como se especulava, que o aumento do risco está directamente relacionado ao encurtamento dos telómeros de protecção - podemos dizer que o tabagismo e a obesidade envelhecem o corpo a nível celular, do mesmo modo que o passar do tempo”, explica Borge Nordestgaard.

2012-02-17
Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=53104&op=all
Artigo Original

Proof-of-principle study could point the way to averting the need for liver transplants

Cells taken from the tips of mouse tails and genetically reprogrammed to mimic mature liver cells can repair damaged livers. 

The ultimate goal of such studies is to use the same technique to reprogram human cells, reducing the need for liver transplants in patients with end-stage liver disease. Although the study in mice, published online today in Nature, is still far removed from the clinic, it does provide an important proof of concept: it is thought to be the first time that cells reprogrammed using a process called transdifferentiation – produced without passing through a stem-cell stage – have been shown to fix a damaged organ. 

"It's really exciting," says Paul Gadue, a stem-cell biologist at the Children's Hospital of Philadelphia in Pennsylvania who was not involved in the study. "If this work could be translated to humans, it could be very powerful."

 

New identity

Transdifferentiation has been used to generate blood cells, cardiac muscle cells and neurons from adult cells called fibroblasts. But liver cells pose a particular challenge to cellular reprogrammers, says Ira Fox, a paediatric transplant surgeon and stem-cell researcher at the University of Pittsburgh in Pennsylvania, who was also not involved in the work.

Mature liver cells have many functions, from breaking down toxins to producing many of the body's proteins. "There's no such thing as an artificial liver," says Fox. "It's an incredibly complex organ and it's basically impossible to replace."

Cell biologist Lijian Hui of the Shanghai Institute for Biological Sciences in China and his team tackled this problem by sifting through 14 proteins known to be important for activating genes in liver cells. The expression of three such proteins and the suppression of another called p19 was all that it took to persuade fibroblasts isolated from mouse tails to behave like liver cells.

The researchers then took these cells and transplanted them into mice lacking a gene needed to detoxify certain metabolic intermediates. Control animals that did not receive the transplants died within weeks, but 5 of the 12 animals that received the engineered cells survived.

The cells created by Hui's team were not exact replicas of mature liver cells. The expression of several genes, including at least one involved in breaking down toxins, differed between normal liver cells and Hui's reprogrammed cells. Hui believes that the transplants saved only some of the mice because the cells did not fully mimic mature liver cells.

"The cells aren't perfect," concedes Gadue, but he notes that researchers have struggled with liver cells derived from other methods as well.

Those alternative methods include generating liver cells from adult skin cells by first converting them into a type of stem cell called an induced pluripotent stem cell, and then coaxing those stem cells into behaving like liver cells. A paper published today in Science Translational Medicine2 reports that human cells derived in this way repaired damaged mouse livers just as well as normal human liver cells.

Researchers have long struggled to get such cells to function like fully fledged liver cells, says Gadue. Although liver cells are well known for their ability to proliferate in the body — slice out two-thirds of a liver and the remaining third will quickly regenerate a normal organ – the cells do not fare well in laboratory cultures. "It is possible that since we're culturing them in an inappropriate environment, they may be losing their function," says Gadue.

Liver cells derived directly from stem cells may also behave more like fetal liver cells than adult liver cells, he notes. Transdifferentiation could, in theory, produce more mature cells.

Hui says that the next step for his team will be to translate the work to human cells. To do this, the researchers may have to find a way around the need to suppress the p19 protein. Although Hui saw no signs of tumours in his mice, p19 suppresses tumours, and eliminating it could promote cancer.

"This current method is not the ultimate solution for the clinic," says Fox. "But it's an important proof of principle."

Heidi Ledford

Fonte: http://www.nature.com/news/2011/110511/full/news.2011.283.html

Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients

DNA, mRNA and microRNA are released and circulate in the blood of cancer patients. Changes in the levels of circulating nucleic acids have been associated with tumour burden and malignant progression. In the past decade a wealth of information indicating the potential use of circulating nucleic acids for cancer screening, prognosis and monitoring of the efficacy of anticancer therapies has emerged. In this Review, we discuss these findings with a specific focus on the clinical utility of cell-free nucleic acids as blood biomarkers. 
In 1948, Mandel and Métais1 described the presence of cell-free nucleic acid (cfNA) in human blood for the first time. This attracted little attention in the scientific community and it was not until 1994 that the importance of cfNA was recognized as a result of the detection of mutated RAS gene fragments in the blood of cancer patients2, 3 (Timeline). In 1996, microsatellite alterations on cell-free DNA (cfDNA) were shown in cancer patients4, and during the past decade increasing attention has been paid to cfNAs (such as DNA, mRNA and microRNAs (miRNAs)) that are present at high concentrations in the blood of cancer patients (Fig. 1). Indeed, their potential value as blood biomarkers was highlighted in a recent editorial in the journal Science5.
Figure 1 | Cell-free nucleic acids in the blood.
Mutations, methylation, DNA integrity, microsatellite alterations and viral DNA can be detected in cell-free DNA (cfDNA) in blood. Tumour-related cfDNA, which circulates in the blood of cancer patients, is released by tumour cells in different forms and at different levels. DNA can be shed as both single-stranded and double-stranded DNA. The release of DNA from tumour cells can be through various cell physiological events such as apoptosis, necrosis and secretion. The physiology and rate of release is still not well understood; tumour burden and tumour cell proliferation rate may have a substantial role in these events.  

Individual tumour types can release more than one form of cfDNA. 

Detecting cfNA in plasma or serum could serve as a 'liquid biopsy', which would be useful for numerous diagnostic applications and would avoid the need for tumour tissue biopsies. Use of such a liquid biopsy delivers the possibility of taking repeated blood samples, consequently allowing the changes in cfNA to be traced during the natural course of the disease or during cancer treatment. However, the levels of cfNA might also reflect physiological and pathological processes that are not tumour-specific6. cfNA yields are higher in patients with malignant lesions than in patients without tumours, but increased levels have also been quantified in patients with benign lesions, inflammatory diseases and tissue trauma7. The physiological events that lead to the increase of cfNA during cancer development and progression are still not well understood. However, analyses of circulating DNA allow the detection of tumour-related genetic and epigenetic alterations that are relevant to cancer development and progression. In addition, circulating miRNAs have recently been shown to be potential cancerbiomarkers in blood.

This Review focuses on the clinical utility of cfNA, including genetic and epigenetic alterations that can be detected in cfDNA, as well as the quantification of nucleosomes and miRNAs, and discusses the relationshipbetween cfNA and micrometastatic cells.

Full article: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html

Fonte: http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc3066.html

Nova tecnologia facilita diagnóstico de duas síndromes raras

As ciliopatias são um grupo de doenças em que o defeito molecular resulta de problemas estururais ou funcionais de uns elementos das células denominados cílios, que estão envolvidos em muitas funções do organismo. Dentro deste grupo restrito, encontram-se a síndrome de Bardet-Biedl e a síndrome de Alström, duas doenças genéticas raras cujo diagnóstico ainda é muito difícil, visto que apresentam características clínicas que se sobrepõem e podem ser confundidas com outras patologias.

Contudo, investigadores do Departamento de Bioquímica, Genética e Imunologia da Universidade de Vigo conseguiram, através de uma nova tecnologia, obter avanços neste sentido, facilitando o diagnóstico e abrindo portas ao tratamento e até mesmo à cura de ambas as síndromes.

Ciliopatias resultam de problemas estururais ou funcionais dos cílios das células

Diana Valverde, uma das investigadoras espanholas envolvidas no estudo publicado na "European Journal of Human Genetics", avançou ao "Ciência Hoje" que a tecnologia "de alto rendimento" proposta neste trabalho permite realizar um estudo molecular directo e rápido para diagnosticar pessoas com estas doenças.

"Fizemos uma triagem das mutações já conhecidas e detectámos, entre 312 descritas em genes, as que estão implicadas nestas duas síndromes", explicou a investigadora.

Esta investigação começou depois de o grupo espanhol, pioneiro na identificação de mutações genéticas envolvidas na retinose pigmentar, um tipo de cegueira hereditária, ter verificado que esta doença visual "estava acompanhada de mais características clínicas".

"Debruçamo-nos sobre a investigação destas duas síndromes e desenhámos um algorítmo para o estudo molecular, o que nos permitiu chegar ao diagnóstico genético e avaliar qual o mecanismo de actuação do gene em questão", acrescentou.

A investigadora acredita que, à medida que se aumenta o conhecimento e se aprofunda a correlacção entre as características clínicas e as mutações genéticas, pode-se entender o mecanismo mediante o qual estas mutações afectam os cílios e como estes provocam as características clínicas que se manifestam nos doentes. "Este conhecimento vai servir para desenharmos novas estratégias, tanto para o tratamento dos pacientes como para a sua cura", explicou ainda.

Síndromes de Bardet-Biedl e Alström

As pessoas com Síndrome de Bardet-Biedl (BBS) têm como sintomas principais obesidade, atraso mental e problemas renais, entre outros. Mas há alguns secundários: diabetes, fibrose hepática e anomalias nos dentes, cardíacas e congénitas.

De acordo com Diana Valverde, esta síndrome apresenta "uma extraordinária heterogeneidade genética. Até hoje descreveram-se mutações de 14 genes em pacientes com BBS e existem evidências de que ainda há outras mutações genéticas envolvidas por descobrir".

Já a Síndrome de Alström é causada por mutações no gene ALMS1, que codifica uma nova proteína localizada nos centrossomas da célula e nos corpos basais dos cílios primários. É uma doença multiorgânica caracterizada por distrofia da retina, obesidade, surdez neuro-sensorial progressiva e bilateral, resistência à insulina e diabetes do tipo dois. Outras características são as disfunções pulmonares, hepáticas, renais e urológicas. Alguns pacientes apresentam ainda hipotiroidismo, atraso mental moderado e raquitismo.

2011-03-23

Por Carla Sofia Flores

Gene BANF1 implicado em envelhecimento precoce: Novas pistas sobre mecanismos moleculares

O gene BANF1 relacionado com a progeria.

Uma equipa de investigação espanhola identificou um gene que pode estar implicado numa nova forma de progeria – doença determinada por um envelhecimento precoce e acelerado, segundo avançou um diário espanhol. O estudo fornece novas pistas sobre os mecanismos moleculares do envelhecimento humano.

O grupo liderado por Carlos López-Otín, docente da Universidade de Oviedo (Espanha), descobriu que o gene BANF1 poderá estar associado à progeria e esta é a primeira vez que é relacionado com uma doença. O envelhecimento é um processo complexo que afecta a maioria das funções biológicas do organismo, mas cujas causas moleculares “ainda são em grande parte desconhecidas”.

O estudo, publicado recentemente no jornal «American Journal of Human Genetics», advém de uma história de compromisso com outros autores sobre a patologia, sobre uma forma mais grave de Hutchinson-Gilford e para a qual “desenharam um protótipo de cura” – actualmente em investigação nos Estados Unidos, Itália e França –, cujos primeiros resultados foram dados a conhecer em 2008, na «Nature Medicine».

López-Otín dirigiu um ensaio clínico com alguns pacientes para tentar perceber os genes associados à doença teriam mutado. Um dia, em contacto com um possível doente, percebeu que não apresentava genes mutados e a forma clínica da patologia era diferente, com mais problemas ósseos e menos cardiovasculares.

“Já tínhamos superado a esperança média de vida destes pacientes, de 15 anos”, referiu. Nesse momento, não pode oferecer-lhes muito, mas já contava com o avanço de novas tecnologias que permitam a sequenciação genómica mais rápida e barata.

Meses depois, a equipa de López-Otín foi eleita para participar no Consórcio Internacional do Genoma do Cancro e foram finalmente dotados da nova tecnologia, que lhes deu acesso a estudos mais avançados que os levou a descobrir, nos pacientes em estudo, que a patologia era una forma única de progeria, associada ao gene BANF1.

Apesar de ainda não significar um benefício directo nesses pacientes, poderá sê-lo para os familiares, ou seja, poderão saber se existe o risco de herdar esse gene e poderão usufruir de aconselhamento genético aquando de um planeamento familiar.

2011-05-10

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=48968&op=all

Criação de nanopartículas para entrega específica em células-alvo

Uma equipa de investigadores do Instituto Nacional de Engenharia Biomédica (INEB) publicou recentemente um artigo que descreve uma técnica capaz de reduzir substancialmente o tempo necessário ao desenvolvimento de nanopartículas terapêuticas.

Segundo Ana Paula Pêgo, coordenadora do projecto, explicou ao «Ciência Hoje», o trabalho foi desenvolvido para terapia génica – procedimento médico que envolve a modificação genética de células como forma de tratar doenças –, em órgãos do sistema nervoso, “embora a técnica possa ser extrapolada para outras situações, como a entrega de drogas, em farmacologia, na medicina interna, nomeadamente no tratamento do cancro”.

“O grande objectivo da medicina actual é encontrar e utilizar tratamentos diferenciados de acordo com as doenças e os pacientes, ou seja, desenvolver substâncias capazes de atingir exclusivamente as células que se querem tratar e tentamos fazer isso mesmo – criar nanopartículas com entrega específica em células-alvo, de forma a tornar o processo de optimização mais rápido”, prosseguiu a investigadora do INEB.

O procedimento que poderia demorar mais de um ano, fica agora, com este método, reduzido a alguns meses, já que aumenta a rapidez com que novas partículas são colocadas no mercado, ao serviço dos cidadãos. A técnica permite fazer entrega de genes no sistema nervoso, de forma a chegar a células específicas – evitando efeitos secundários.

A área de investigação da equipa de Ana Paula Pêgo trata da regeneração do sistema nervoso periférico através de agentes terapêuticos e o novo método permite fazer chegar o agente directamente às células-alvo, tornando-o assim "mais eficiente e com partículas minimamente invasivas".

Nanotecnologia aplicada à medicina.

Partículas do diâmetro de um cabelo

A nanotecnologia tem a capacidade de ajudar a produzir partículas desenhadas para aplicação no tratamento e rastreio de doenças. O princípio básico é a produção de partículas, mil vezes menores que o diâmetro de um cabelo, revestidas com substâncias que lhes permitem aderir a alvos específicos. "Trata-se de preparar partículas que, depois de injectadas no corpo, irão colar-se exclusivamente às células-alvo e sinalizar onde as células 'doentes' estão”, continuou.

Para desenvolver uma nova nanopartícula que chegue a um determinado alvo são produzidas muitas variantes com pequenas diferenças na superfície e depois é necessário, de entre elas, escolher as que têm melhor actuação para o pretendido – o que pode levar mais de um ano para se chegar a alguma conclusão. Os investigadores do INEB propuseram uma abordagem distinta que recorre a testes num “microscópio de força atómica” e a alguns cálculos traçando um atalho na identificação dessas partículas. Com esta nova abordagem, “conseguimos reduzir a factura experimental, diminuindo os recursos experimentais necessários”, concluiu.

Fonte:http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=48453&op=all
2011-04-12