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Implantação da traqueia artificial

Em Junho de 2011, no Hospital Karolisnka, em Estocolmo (Suécia), foi efectuado a primeira implantação de traqueia artificial.

Num artigo publicado recentemente na revista «The Lancet», um grupo de investigadores no qual se inclui a portuguesa Ana Teixeira descreve a operação e a evolução pós-operatória do doente.
A intervenção cirúrgica foi efectuada num doente de 36 anos que sofria de um cancro da traqueia descoberto já num estado avançado. O prognóstico de sobrevivência dos pacientes com este tipo de cancro cinco anos após o diagnóstico é apenas de 5%.
A solução proposta foi a implantação de uma traqueia criada a partir das células estaminais do próprio doente, o que elimina a possibilidade de rejeição que é comum nas operações de transplante de órgãos e enxerto de tecidos dos outros organismos devido a incompatibilidade do complexo HLA e consequente resposta do sistema imunitário. O formato desta traqueia artificial foi baseado  nas imagens obtidas durante numa tomografia computadorizada da traqueia do paciente a partir das quais foi criado o modelo em 3D o que permitiu melhor adaptação anatómica do órgão. Composta por um polímero (um tipo de plástico), foi tratada com células retiradas da medula espinhal do paciente durante as 36 horas que precederam a cirurgia.
Durante as duas semanas após a operação, e com o propósito de continuar a colonização da traqueia artificial com células estaminais, o paciente recebeu um tratamento de hormonas eritropoietina (estimula a produção das células do sangue na medula óssea) e de G-CSF. Neste intervalo do tempo registou-se um aumento da expressão de genes que inibem a apoptose e um aumento de células estaminais em circulação sanguínea.
Seis meses após a operação, o paciente apresenta uma boa qualidade de vida, sem recorrência do tumor. A traqueia artificial rapidamente serviu de suporte ao crescimento de células e apresenta hoje um revestimento com células epiteliais (que servem de barreiras contra a entrada de agentes invasores).
A investigadora explica que nas duas semanas que se seguiram a cirurgia, registou-se um aumento de células estaminais na circulação sanguínea e um aumento da expressão de genes anti-apoptose nestas células.
Agora, a equipa está num estudo complementar, a analisar a interacção de células estaminais com a traqueia artificial in vitro. Paolo Macchiarini, cirurgião italiano, foi o responsável por esta operação e pensa agora utilizar a mesma técnica para tratar uma criança de nove meses da Coreia que nasceu com uma malformação da traqueia.

Esta tecnologia parece ter um futuro promissor, pois não requer dadores humanos, a traqueia artificial pode ser criada em poucas semanas, e não causa rejeição por causa de incompatibilidade entre o receptor e dador, diminuindo riscos de inflamação e necessidade de intervenções cirúrgicas posteriores.

CNC desenvolve novo tratamento para cancro da mama(Novidade terapêutica consegue impedir que tumor invada outros tecidos)


Uma equipa liderada pelo investigador João Nuno Moreira, do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra (UC), desenvolveu “uma nova estratégia para o combate ao cancro da mama”.
 O estudo, recentemente publicado online na revista «Breast Cancer Research and Treatment», desenvolve “uma nanopartícula capaz de se associar às células de cancro da mama e às endoteliais dos vasos sanguíneos do tumor”.
Esta “nova possibilidade terapêutica” consegue “impedir que o tumor invada outros tecidos”, explicou João Nuno Moreira, sublinhando que se trata de um meio que “pode ter um impacto muito grande na recorrência da doença”.
“Ao conseguir impedir-se que o tumor invada outras células, reduz-se enormemente" essa possibilidade, segundo afirmou o especialista, que tem “grande expectativa” em relação ao “potencial terapêutico” desta descoberta. No entanto, o investigador sublinhou ainda que “o cancro é uma doença com muitas causas e muito complexa” e esta é apenas uma das “várias frente de ataque” que ela exige. Mas, os resultados agora publicados pela equipa por si liderada “são um avanço muito significativo na terapia do cancro da mama”, acredita João Nuno Moreira.
“Esta é uma nova geração de nanopartículas" que, para além de “um aumento efectivo da eficiência terapêutica” - através da "diminuição da recorrência tumoral” -, também podem actuar ao nível da prevenção dos “efeitos secundários associados à quimioterapia”, salientou o investigador do CNBC e da Faculdade de Farmácia de Coimbra.
 Num modelo animal do cancro da mama, “o fármaco (doxorrubicina) contido na nanopartúcula atingiu rapidamente e em elevada dose o tumor”, disse João Nuno Moreira, referindo que os ensaios entretanto já efetuados em tumores depois de extraídos da mama apresentaram igualmente resultados que justificam a “grande expectativa” com que a descoberta está a ser encarada.
 Desenvolvido, “desde 2004/05, por uma equipa de nove investigadores”, ligados ao CNBC, às faculdades de Farmácia das universidades de Coimbra e de Lisboa, ao IPO (Instituto Português de Oncologia) de Coimbra e à Faculdade de Medicina do Porto, a nova nanopartícula só deverá reunir as condições para iniciar testes em humanos daqui a cerca de três anos, admitiu João Nuno Moreira. A investigação foi inteiramente realizada pelo referido grupo de especialistas, “em laboratórios nacionais”.

2011-09-15

Investigadores portugueses identificam o que provoca leucemia (Descoberta pode determinar tratamento mais eficaz)

 Investigadores do Instituto de Medicina Molecular (IMM), em Lisboa, descobriram o mecanismo molecular envolvido no aparecimento de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), um cancro do sangue especialmente frequente em crianças que se caracteriza por um aumento descontrolado do número de glóbulos brancos.
Em entrevista ao Ciência Hoje, João T. Barata, coordenador do estudo, explica que há vários mecanismos descritos para o desenvolvimento de leucemia linfoblástica aguda em geral. “A activação mutacional do gene Notch1 é dos mais frequentes. A expressão aberrante de um outro oncogene, TAL1, também é extremamente comum”,exemplifica.“Por outro lado, nós demonstrámos no passado que alterações, ao nível da proteína, que levam à inactivação do gene supressor de tumores PTEN, também ocorrem em inúmeros casos de LLA-T”, acrescenta.O investigador e equipa do IMM descobriram que “existem também mutações que afectam o gene IL7R em cerca de 9 por cento dos doentes. A forma como as mutações promovem o desenvolvimento de leucemia passa pelo facto de elas tornarem a proteina IL-7R, que é um receptor expresso na superfície das células, permanentemente activada”, refere João T. Barata.E continua: “O receptor interleucina 7R (IL-7R) promove a sobrevivência e multiplicação celulares. Em condições normais tal acontece apenas quando a IL-7, uma proteína que circula no sangue, se liga ao IL-7R. No entanto, no caso da LLA-T, as mutações levam a que o IL-7R funcione de forma permanente e sem necessidade da IL-7. A consequência é um aumento descontrolado da sobrevivência e proliferação das células que contêm estas mutações”.O estudo dos investigadores portugueses, publicado na revistaNature Genetics, revelou ainda que há um grupo de fármacos que poderá actuar contra o desenvolvimento deste tipo de tumores, abrindo novas perspectivas de terapia.“Estudámos inibidores de JAK1, uma molécula que verificámos ser indispensável para o funcionamento dos receptores IL-7R mutados. Verificámos que a inibição de JAK1 consegue eliminar a maior parte ou mesmo a totalidade das células que expressam o IL-7R alterado. Inibidores de JAK1 estão actualmente em ensaios clínicos para outro tipo de cancros e no contexto de doenças inflamatórias como artrite reumatóide. Para além destes, estamos interessados em testar outros inibidores farmacológicos (por exemplo de PI3K) ou anticorpos específicos”, descreve o investigador.
E conclui: “A nossa esperança e a razão pela qual trabalhamos todos os dias, é que o estudo se venha a traduzir em algo que beneficie os doentes, aumentando o arsenal de armas actualmente existente para combater este tipo de leucemias pediátricas”.



2011-09-07

Por Susana Lage

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50800&op=all

Sensor implantado para seguir desenvolvimento de tumores

Aplicação capta níveis de oxigénio próximos do tecido 

 Uma equipa de investigadores alemães, da Technical University Munich (TUM), liderada por Sven Becker, desenvolveu um sensor que pode ser implantado junto de tumores para monitorizar o seu crescimento. A aplicação capta níveis de oxigénio próximos do tecido para detectar se o tumor se desenvolve. Os resultados são posteriormente transmitidos por ‘wireless’ à equipa médica – reduzindo a necessidade de scanners e idas frequentes ao hospital para vigiar o crescimento do tecido. Por exemplo, se os níveis de oxigénio descerem demasiado, poderá indicar um crescimento mais agressivo e alertar o corpo clínico. Os especialistas esperam com isto conseguir tratamentos mais direccionados e menos agressivos. Os engenheiros médicos da TUM pretendem agora desenvolver um aparelho que inclua medicação para que esta possa aplicar directamente doses terapêuticas de quimioterapia na área afectada. Assim, os pacientes serão tratados mais rapidamente e de forma menos tóxica. O sensor ainda está em fase de desenvolvimento, mas os cientistas consideram que possa estar pronto dentro de dez anos para uso médico. 

 2011-09-01 

Vírus do sarampo pode ajudar no combate ao cancro

Vírus afecta um receptor comum e altamente expresso nas células cancerígenas do pulmão 

 Cientistas canadianos descobriram que um marcador de células tumorais é um receptor para o vírus do sarampo, o que sugere ser possível a utilização deste para ajudar a combater o cancro. Os vírus causam infecções ao ligarem-se a proteínas específicas na superfície das células chamadas receptores. De acordo com um artigo publicado na “PLoS Pathogen", uma equipa liderada por Chris Richardson, da Escola de Medicina de Dalhousie, no Canadá, descobriu que o marcador PVRL4 (nectin-4) é o receptor do vírus do sarampo em questão que se encontra nas células das vias respiratórias (alvo deste vírus, assim como os pulmões). Além disso, grandes quantidades de PVRL4 também estão presentes em muitos cancros que se originam nas células do pulmão, cólon, mama e ovários. O receptor foi descoberto mediante uma comparação de proteínas produzidas em células cancerígenas susceptíveis ao vírus com proteínas de células resistentes. Dado que o PVRL4 se encontra em muitos tipos de cancros humanos, o vírus do sarampo pode ser usado especificamente para infectar as células cancerosas e activar o sistema imunitário contra os tumores. A capacidade dos vírus do sarampo para matar as células cancerigenas foi previamente estudada por cientistas da Clínica Mayo, nos EUA, mas esta é a primeira vez que se demonstra que o vírus tem como alvo um receptor comum e altamente expresso nas células cancerigenas do pulmão, cólon, mama e ovários. Desta forma, o método poderá vir a ser usado para combater vários tipos de cancros. 

 Estudo publicado na “PLoS Pathogen"

 2011-08-30

Desequilíbrios hormonais influenciam resposta do corpo à doença 

Uma equipa de investigadores da Universidade Nacional Australiana está a investigar uma nova forma de tratamento para o cancro do pulmão a partir de uma enzima capaz de controlar a proliferação das hormonas que influenciam a resposta do corpo a esta doença. Segundo um estudo publicado na “Medicinal Chemistry Communications”, revista da "Royal Society Chemistry", o grupo liderado por Chris Easton e Lucy Feihua Cao está a trabalhar com uma enzima designada por PAM e a estudar a sua capacidade para activar hormonas peptídicas. Este novo trabalho demonstrou que desequilíbrios neste tipo de hormonas originam algumas formas de cancro e também doenças inflamatórias e asma. 
Lucy Feihua Cao explicou que pessoas com maiores quantidades de calcitonina, um tipo de hormona peptídica, têm menos probabilidade de superarem um cancro do pulmão. "É por isso que trabalhamos para tentar reduzir a quantidade de calcitonina, nomeadamente através do controlo da actividade da enzima PAM", revelou a investigadora. "Os nossos resultados são promissores, mas estamos numa etapa inicial", apontou Chris Easton, acrescentando que muitos dos testes realizados foram eficazes na redução de calcitoninas. Com este trabalho, o grupo australiano espera criar um “novo medicamento que melhore e prolongue a vida de muitas pessoas que têm cancro do pulmão", a principal causa de morte por doenças oncológicas no mundo, acrescentou o cientista. 
  

2011-08-23  

A cafeína pode proteger contra cancro da pele

Descoberta poderá levar a desenvolver protectores solares mais eficazes 

Cafeína protege dos efeitos nocivos do sol. Um estudo levado a cabo em ratos sugere que a cafeína altera a actividade de um gene envolvido na destruição de células com DNA danificado e com a possibilidade de se tornar cancerígeno. A equipa de investigação, da Rutgers University (New Jersey, EUA), avança que a descoberta poderá levar a melhor prevenir o cancro da pele. A doença pode ser causada por excesso de exposição aos raios ultravioletas. O trabalho foi publicado ontem na Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Allan Conney , do departamento de Biologia Química e líder do estudo, ao saber que a cafeína tinha estes benefícios, queria saber que o mecanismo molecular específico seria responsável pelo efeito protector da cafeína. O investigador suspeitava já que o gene ATR pudesse estar envolvido e, por isso, decidiu testar a sua teoria em ratos geneticamente modificados, que tivesse deficiência de genes ATR, expondo-os a raios ultravioletas até desenvolverem cancro de pele. Após 19 semanas de exposição solar, descobriu que os roedores tinham desenvolvido 69 por cento menos tumores do que aqueles que tinham genes ATR a funcionar normalmente, aparecendo três semanas depois nos ratos geneticamente modificados em relação ao outro grupo de estudo. Já após 34 semanas de exposição, todos eles tinham tumores, a maioria revelou ter um tipo chamado de carcinoma das células escamosas ou carcinoma espinocelular – o que sugere a possibilidade de a cafeína ter um efeito inibidor em cancro de pele induzido pela exposição solar. A equipa de investigação afirma mesmo que o composto químico tem ainda “propriedades com um efeito de protector solar”. 
(Estrutura molecular da Cafeina) 

2011-08-16

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50493&op=all

Origem: http://www.pnas.org/content/early/2011/08/08/1111378108

Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer

Cancer cells adapt their metabolic processes to drive macromolecular biosynthesis for rapid cell growth and proliferation. RNA interference (RNAi)-based loss-of-function screening has proven powerful for the identification of new and interesting cancer targets, and recent studies have used this technology in vivo to identify novel tumour suppressor genes3. Here we developed a method for identifying novel cancer targets via negative-selection RNAi screening using a human breast cancer xenograft model at an orthotopic site in the mouse. Using this method, we screened a set of metabolic genes associated with aggressive breast cancer and stemness to identify those required for in vivo tumorigenesis. Among the genes identified, phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) is in a genomic region of recurrent copy number gain in breast cancer and PHGDH protein levels are elevated in 70% of oestrogen receptor (ER)-negative breast cancers. PHGDH catalyses the first step in the serine biosynthesis pathway, and breast cancer cells with high PHGDH expression have increased serine synthesis flux. Suppression of PHGDH in cell lines with elevated PHGDH expression, but not in those without, causes a strong decrease in cell proliferation and a reduction in serine synthesis. We find that PHGDH suppression does not affect intracellular serine levels, but causes a drop in the levels of α-ketoglutarate, another output of the pathway and a tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediate. In cells with high PHGDH expression, the serine synthesis pathway contributes approximately 50% of the total anaplerotic flux of glutamine into the TCA cycle. These results reveal that certain breast cancers are dependent upon increased serine pathway flux caused by PHGDH overexpression and demonstrate the utility of in vivo negative-selection RNAi screens for finding potential anticancer targets. 


Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, Kıvanç Birsoy, Shalini Sethumadhavan, Hin-Koon Woo, Hyun G. Jang, Abhishek K. Jha, Walter W. Chen, Francesca G. Barrett, Nicolas Stransky, Zhi-Yang Tsun, Glenn S. Cowley, Jordi Barretina, Nada Y. Kalaany, Peggy P. Hsu, Kathleen Ottina, Albert M. Chan, Bingbing Yuan, Levi A. Garraway, David E. Root, Mari Mino-Kenudson, Elena F. Brachtel et al.

Composto de cogumelo suprime cancro da próstata (Testes realizados em ratos foram cem por cento eficazes)

"Coriolus versicolor" é usado na medicina tradicional asiática
Um cogumelo usado na Ásia com fins medicinais revelou-se totalmente eficaz na supressão do desenvolvimento de tumores de próstata, em testes com ratos realizados num estudo da Queensland University of Technology, Austrália.
Apesar de a medicina tradicional já utilizar este cogumelo - Coriolus versicolor ou Yun-zhi - pelos seus efeitos terapeuticos, a investigação publicada na revista científica “PLoS One” é a primeira a mostrar a sua eficácia em células estaminais do cancro.

O Coriolus versicolor apresenta um composto denominado por polissacaropeptídeo (PSP). Os investigadores extrairam-no do caule do cogumelo e aplicaram-no em células estaminais do cancro da próstata, tendo suprimido a formação de tumores nos ratos.
"No passado, outros inibidores testados em ensaios [clínicos] tinham-se mostrado eficazes até 70 por cento, mas com este composto a eficácia contra a formação de tumores é de cem por cento", explicou Patrick Ling, líder da equipa de investigadores, acrescentando que o "mais importante é que não se verificaram efeitos secundários derivados do tratamento”.

De acordo com o cientista, as terapias convencionais só eram eficazes em atingir determinadas células cancerígenas, mas não as estaminais, que iniciam o tumor e causam a progressão da doença.
Durante os ensaios clínicos, os ratinhos, que foram manipulados para desenvolverem tumores da próstata, alimentaram-se 20 semanas com PSP. Depois deste período, não foram encontrados tumores em nenhum dos roedores alimentados com PSP, enquanto aqueles que não receberam o composto desenvolveram tumores de próstata.

“O estudo sugere que o PSP pode ser um potente agente preventivo contra o cancro da próstata, possivelmente por atingir a população de células estaminais desta doença", destacou Ling.
Apesar de estes cogumelos terem propriedades medicinais reconhecidas, o investigador sublinhou que os efeitos do PSP demonstrados neste estudo não são possíveis de alcançar com o simples facto de se comerem Coriolus versicolor.

2011-05-30

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=49321&op=all

Caril dá uma "ajuda" na quimioterapia (Curcumina é a substância que torna tratamento menos tóxico)

Utilização do caril implica menos riscos para os pacientes

Uma das substâncias do caril, a curcumina, pode ajudar pessoas submetidas a quimioterapia para cancro da cabeça e pescoço, diminuindo as doses de cisplatina administradas, revela um estudo publicado na revista "Archives of Otolaryngology".
Investigadores da Escola Médica da Universidade do Michigan, nos EUA, adicionaram um composto à base de curcumina (FLLL32) às linhas de células de laboratório de cancros da cabeça e pescoço, reduzindo assim a dose de cisplatina utilizada na quimioterapia, sendo que a eficácia do tratamento manteve-se.
Thomas Carey, autor principal do estudo e co-director do programa de oncologia de cabeça e pescoço do Comprehensive Cancer Center, explicou que "quando as células se tornam resistentes à cisplatina é necessário aumentar as doses". Acrescentou que, "no entanto, essas drogas são tão tóxicas que os pacientes que sobrevivem ao tratamento acabam por sofrer efeitos secundários a longo prazo".
O médico acredita que o seu estudo pode possibilitar o uso de doses mais baixas e menos tóxicas de cisplatina, atingindo resultados iguais ou melhores na eliminação de tumores, sem tantos riscos para os pacientes.
A principal razão que faz com que os tratamentos de cancro da cabeça e pescoço falhem é o facto de as células cancerígenas se tornarem resistentes à quimioterapia, o que acaba por fazer com que a doença regresse ou se propague, sendo o tempo estimado de esperança de vida para estes pacientes de cinco anos.

2011-06-02
Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=49389&op=all

Medicamento para o HIV pode combater cancro do colo do útero (Fármaco elimina células infectadas pelo papiloma vírus humano)

HPV é dos principais responsáveis pelo cancro do colo do útero
Uma equipa de investigadores da Universidade de Manchester, no Reino Unido, descobriu que o fármaco Lopinavir, utilizado para tratar portadores do vírus da sida, pode combater de forma eficaz o papiloma vírus humano (HPV), associado ao desenvolvimento de cancro no colo do útero.

Um estudo publicado na revista “Antiviral Therapy”, mostrou que este medicamento tem a capacidade de alterar um mecanismo de defesa do HPV em células de mulheres infectadas com o vírus.

Contudo, os seus efeitos positivos contra o vírus responsável pelo desenvolvimento de tumores cancerígenos no colo do útero, e que nos homens está associado ao cancro peniano, só ocorrem se as pacientes receberem uma dose 15 vezes superior à aplicada nos doentes com sida. Desta forma, para os cientistas, o melhor método de aplicação seria por meio de cremes, pois, actualmente, o medicamento é disponibilizado apenas em formato de comprimidos.
De acordo com os investigadores, o Lopinavir actua no organismo ao eliminar as células infectadas pelo HPV, sem provocar danos significativos naquelas que são saudáveis. Tal acontece, porque o medicamento activa um sistema anti-viral do próprio organismo que é suprimido pelo HPV.

“As células infectadas em que o fármaco actua não são do cancro em si, mas o que se tem de mais próximo das células encontradas numa infecção de HPV pré-cancerígena”, referiu Ian Hampson, membro da equipa responsável pelo estudo, que, em 2006, tinha realizado outro trabalho em que identificou o mesmo efeito do Lopinavir através de testes de laboratório.

Para a equipa da Universidade de Manchester, esta descoberta pode melhorar o tratamento do cancro do colo do útero, cujos casos têm vindo a aumentar devido à transmissão sexual do vírus HPV, um das causas mais comuns da doença.

Já existem vacinas para o HPV, mas são ineficazes em mulheres já infectadas pelo vírus e não protegem contra todos as formas do vírus, para além de que são muito caras e não chegam assim a toda a gente.

2011-05-05

Cancro esporádico - o caso de Prestige (Crónica)

Novo estudo reforça relação entre problemas de saúde e maré negra
Como já se sabe o cancro é uma das principais preocupações do mundo científico do século XXI e é o pior pesadelo de qualquer pessoa. O aumento da incidência de cancro é atribuído essencialmente aos dois factores: o aumento da esperança média de vida e a poluição.
Cancro é uma doença genética, mas nem sempre hereditária. Apenas 5% dos casos do cancro são hereditários, os indivíduos apresentam genes que aumentam a probabilidade de aparecimento do cancro, mas só se pode dizer que existe uma predisposição para o aparecimento do cancro. Exemplificando: em cem mulheres com cancro da mama (sendo este um tipo de cancro que pode ser transmitido hereditariamente) apenas 7 apresentam genes que as predispõem para este tipo de cancro, por outro lado em cem mulheres com estes genes só 6 irão desenvolver o tumor.
95% dos cancros são espontâneos, podem ter origem nas mutações genicas ou cromossómicas estruturais que transformam os proto-oncogenes em oncogenes e desactivam, geralmente, os genes supressores tumorais.
Os proto-oncogenes são genes que codificam proteínas que estimulam a divisão celular, normalmente, estão inibidos de forma que uma célula normal só se consiga dividir-se 50-60 vezes durante a sua vida. Nos indivíduos adultos estes genes estão desactivados (só se activam para reparação de tecidos lesionados e também estão funcionais nos fetos, pelo que as células cancerígenas assemelham-se à células estaminais embrionárias). Porém, se ocorrer uma mutação genica por substituição de um nucleótido que torna a proteína sintetizada mais activa, o que aumenta a divisão celular, passando a célula dividir-se descontroladamente. Outra possibilidade é o desenvolvimento do tumor devido a uma desactivação de genes supressores tumorais, que estão activos em células normais do indivíduo adulto, inibindo a mitose descontrolada. Os genes supressores tumorais quando desactivados deixam de produzir as proteínas inibidoras da divisão celular e a célula mutante começa a dividir-se descontroladamente.
As mutações são as causas imediatas de cancro, pois descontrolam a regulação genica da célula e a mitose celular. Entre várias mutações genicas e cromossomicas existem alguns tipos que originam tumores. Por exemplo, as substituições de nucleótidos num proto-oncogene podem original uma proteína mais activa do que a normal o que aumentará a divisão celular. Pelo mesmo mecanismo, a substituição de um nucleótido na sequência de um gene supressor pode originar uma mutação com perda de sentido na proteína sintetizada e pode afectar o seu funcionamento (alteração evidente), pode também ocorrer uma mutação nonsense na proteína (quando é sintetizada uma proteína demasiado curta e não funcional. Quanto às mutações cromossímicas, as inversões podem deslocar um proto-oncogene para um promotor mais activo e serão sintetizadas mais proteínas estimuladoras de mitose, o mesmo acontece se um proto-oncogene, na sequência de uma inversão ou translocação recíproca (exemplo: cromossoma da Filadélfia), for deslocado para um gene promotor mais activo.
No entanto, normalmente o cancro é provocado pelas várias mutações consecutivas, erros da replicação do DNA e da mitose que não são reparados nem as células mutantes são detectadas e destruídas pelo sistema imunitário. Frequentemente, existe uma série de activação de proto-oncogenes que se transformam em oncogenes e a desactivação de genes supressores tumorais o que permite a divisão descontrolada das células cancerosas, torna-as imortais (não sofrem morte celular programada – apoptose), fá-las perder as ligações intercelulares e permite espalhar-se pelo todo o corpo através de vasos sanguíneos e linfáticos formando tumores secundários (metástases). Assim, o cancro pode levar mais de 10 anos até ser detectado devido ao aparecimento de sintomas. É habitual os cientistas darem o exemplo do cancro da mama – um tumor demora 10 anos para atingir 1 cm de diâmetro.
Se considerarmos as causas primeiras das mutações que estão na origem do cancro podemos distinguir factores naturais (mutações espontâneas) e factores como radiação ionizante, radiação Ultravioleta, produtos químicos (carcinogénios) e vírus. No quotidiano nós contactamos com vírus, radiação solar e radiações de aparelhos eléctricos, mas se não conseguimos evitar por completo estes factores temos de reduzir a exposição a um dos mais perigosos – os carcinogénios. Entre estes produtos químicos podemos distinguir o benzeno, um dos componentes voláteis do petróleo bruto. Este químico é altamente prejudicial à saúde humana, sobretudo durante as exposições prolongadas.

Segundo um recente estudo, realizado em Espanha, o DNA de alguns pescadores terá sofrido uma mutação após terem estado em contacto com a maré negra provocada pelo desastre do Prestige, em 2002. Já tinham sido lançadas algumas suspeitas há um ano, mas o novo trabalho reforça a hipótese de relação entre o acidente e as alterações genéticas dos voluntários nas operações de limpeza. Alguns deles, tinham ajudado a limpar a costa e, mal equipados, estiveram durante meses expostos ao petróleo derramado.
Este mistério tem intrigado a comunidade científica. Após o sucedido, os médicos que seguiram pessoas ligadas à catástrofe perceberam modificações no património genético destes, ao longo dos anos.
Doenças crónicas, achaques repetidos e risco de desenvolver doenças cancerígenas são algumas das consequências das composições de hidrocarboneto transportadas pelo barco responsável pelas mutações.
Coincidência ou não, os sintomas revelaram-se nos pescadores em contacto com a maré negra, mas a alguns pacientes foi-lhes diagnosticada a doença de Huntington – o que levantou dúvidas. Contudo, a exposição aguda aos hidrocarbonetos aromáticos (presentes no petróleo) tem sido associada a sintomas respiratórios e alguns compostos deste combustível, como o benzeno, são cancerígenos.
O petroleiro liberiano naufragou a 13 de Novembro de 2002 na costa da Galiza, tendo derramado 50 mil toneladas de combustível, transformou-se num dos piores acidentes ambientais da história.
(   http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=47487&op=all ) 

O fenómeno que se verificou após a catástrofe ecológica de Prestige na costa espanhola provocou não só um desequilíbrio biológico, mas também vários repercussões ao nível da saúde humana. Muitos dos voluntários e pescadores que tiveram expostos aos vapores nocivos de benzeno durante um tempo prolongado começaram manifestar doenças genéticas, como as mutações raras e cancro. Dado que a catástrofe aconteceu em 2002, passados os 9 anos é possível detectar as alterações ao médio e longo prazo que ocorreram no organismo das pessoas, nomeadamente no genoma humano.
Hoje em dia, sabe-se que algumas regiões do genoma matam com maior facilidade, é por essa razão que são mais frequentes uns tipos de cancros do que outros. A exposição aos carcinogénios, como alguns hidrocarbonetos aromáticos, provoca o aparecimento de cancro devido a mutações nas regiões do DNA que são mais vulneráveis. Assim, o cancro pode aparecer passando muitos anos nas pessoas que estiveram expostas a estes produtos químicos durante o desastre ambiental de Prestige. O mais interessante é que para além de doenças genéticas como o cancro foram diagnosticadas as doenças raras e mortais como a doença de Huntington que é causada por uma mutação. Trata-se de um alelo autossomico dominante o que aumenta a probabilidade de os filhos de progenitores afectados sofrerem desta doença. Não se sabe com certeza se a causa do aparecimento desta mutação é o benzeno, mas como é uma doença hereditária transmitida por um alelo dominante se a causa fosse anterior ao derrama isso seria visível nas arvores genealógicas dos habitantes, certamente haveria casos de doença nas gerações anteriores que não estiveram expostas ao benzeno. Isto leva-nos a pensar que para além de provocar o cancro, que embora é uma patologia grave ainda pode ser tratado, o petróleo derramado pode provocar o aparecimento de doenças genéticas graves e até afectar as gerações futuras, uma vez que as células sexuais podem também sofrer mutações genicas e cromossómicas que serão transmitidas a descendência.
Deste modo, as consequências de derrame do petróleo podem afectar as gerações futuras, devido a mutações que podem afectar as células sexuais. O problema de catástrofes ecológicas torna-se cada vez mais preocupante quando maior é o nosso conhecimento dos mecanismos de aparecimento do cancro e das mutações em geral.
Em suma, perante as novas investigações que detectam as alterações no genoma humano derivadas de maré negra podemos dizer que as catástrofes ambientais já não são o alvo da preocupação dos ambientalistas mas também dos médicos. O derrame do petróleo não é só capaz de destruir um ecossistema, pode provocar, ao longo prazo, alterações no genoma humano e, certamente, animal. As consequências serão desastrosas – a catástrofe ambiental originará uma catástrofe genética.
A intervenção do homem no meio ambiente cada vez mais altera o clima, provoca aumento do buraco de ozono e polui o ambiente. Em consequência de tudo isto cada vez mais espécies são postas em perigo de extinção. O próprio homem sofre da sua acção irracional: cada vez mais casos de cancros da pele e cataratas são detectados devido ao aumento da taxa da radiação ultravioleta B que chega a superfície terrestre. Os produtos transgénicos (OGM) são uma outra possível ameaça que poderá provocar a contaminação de organismos. Agora suspeita-se que as marés negras podem provocar mutações severas em seres vivos, tanto em animais como em pessoas.

Belerofonte (pseudónimo)

Coffee Consumption and Prostate Cancer Risk and Progression in the Health Professionals Follow-up Study

Background Coffee contains many biologically active compounds, including caffeine and phenolic acids, that have potent antioxidant activity and can affect glucose metabolism and sex hormone levels. Because of these biological activities, coffee may be associated with a reduced risk of prostate cancer. 

Methods We conducted a prospective analysis of 47 911 men in the Health Professionals Follow-up Study who reported intake of regular and decaffeinated coffee in 1986 and every 4 years thereafter. From 1986 to 2006, 5035 patients with prostate cancer were identified, including 642 patients with lethal prostate cancers, defined as fatal or metastatic. We used Cox proportional hazards models to assess the association between coffee and prostate cancer, adjusting for potential confounding by smoking, obesity, and other variables. All P values were from two-sided tests.

Results The average intake of coffee in 1986 was 1.9 cups per day. Men who consumed six or more cups per day had a lower adjusted relative risk for overall prostate cancer compared with nondrinkers (RR = 0.82, 95% confidence interval [CI] = 0.68 to 0.98, Ptrend = .10). The association was stronger for lethal prostate cancer (consumers of more than six cups of coffee per day: RR = 0.40, 95% CI = 0.22 to 0.75, Ptrend = .03). Coffee consumption was not associated with the risk of nonadvanced or low-grade cancers and was only weakly inversely associated with high-grade cancer. The inverse association with lethal cancer was similar for regular and decaffeinated coffee (each one cup per day increment: RR = 0.94, 95% CI = 0.88 to 1.01, P = .08 for regular coffee and RR = 0.91, 95% CI = 0.83 to 1.00, P = .05 for decaffeinated coffee). The age-adjusted incidence rates for men who had the highest (≥6 cups per day) and lowest (no coffee) coffee consumption were 425 and 519 total prostate cancers, respectively, per 100 000 person-years and 34 and 79 lethal prostate cancers, respectively, per 100 000 person-years.

Conclusions We observed a strong inverse association between coffee consumption and risk of lethal prostate cancer. The association appears to be related to non-caffeine components of coffee.


Kathryn M. Wilson, Julie L. Kasperzyk, Jennifer R. Rider, Stacey Kenfield, Rob M. van Dam, Meir J. Stampfer, Edward Giovannucci and Lorelei A. Mucci

Full article: http://jnci.oxfordjournals.org/content/early/2011/05/17/jnci.djr151.abstract?sid=f6e58830-bb8c-4a84-9bfa-cc4b19fe91f1

Three-gene predictor of clinical outcome for gastric cancer patients treated with chemotherapy


Although the emerging area of targeted anticancer agents holds great promise, cytotoxic chemotherapy remains the primary treatment option for many cancer patients. Identifying patients who likely will or will not benefit from cytotoxic chemotherapy through the use of biomarkers could greatly improve clinical management by better defining appropriate treatment options for patients. None of the molecules experimentally identified to cause chemotherapy resistance in vitro was sufficiently validated in primary tumors and thus clinically applicable,1 underscoring the importance of well-designed, clinical study to identify clinically relevant mechanisms for chemotherapy resistance. In fact, however, such predictors derived to date from high-throughput transcriptional profiling of primary tumors, especially gastrointestinal tract cancers, have not shown satisfactory performance.2, 3, 4, 5 It may be primarily owing to the high rate of false-positive discovery in high-throughput data, in addition to the high degree of genetic variation of individual tumor compared with limited number of samples available for the study.

To provide insight into clinically relevant mechanisms for chemotherapy resistance in gastric cancer, we prospectively collected and analyzed 123 endoscopic biopsy samples before cisplatin and fluorouracil (CF) chemotherapy from patients with extended follow-up, using high-throughput transcriptional profiling and comparative genomic hybridization (CGH) analyses. We could identify functional categories enriched in genes correlated with patient outcome, and develop a genomic predictor that was validated in two independent data sets.
Genes correlated with poor survival after CF therapy

As primary gastric cancer lesions cannot be reliably measured by diagnostic imaging, patient survival, not radiographic response, was used as the primary clinical covariate to which gene expression was correlated to identify a predictor of response to CF therapy. To define a gene expression signature that correlates with overall survival, we used expression array data of 96 pretreatment biopsy samples as the training set to develop a predictor (Supplementary Table 1). Ninety-five out of 96 patients (99%) in the training set cohort died with follow-up for one survivor at 39.4 months. None of the clinicopathological or treatment factors listed in Table 1, including second-line chemotherapy, were significantly correlated with survival time of the patients in the training set.

To identify a transcriptional profile related to clinical benefit from CF therapy, the survival times of patients in the array training set were correlated with the mRNA expression levels measured by microarray. One thousand five hundred and sixty-five genes were significantly correlated with the overall survival of the 96 patients (P-value <0.05). Among them, 917 genes had an HR higher than 1 (poor prognosis signature) and 648 genes had an HR lower than 1 (good prognosis signature). We performed gene ontology analyses on this ‘poor prognosis signature’ using Ingenuity Pathway Analysis (www.ingenuity.com). The role of BRCA1 in DNA damage response (BRCA2, E2F5, FANCE, MSH2, NBN, PLK1, RFC, SMARCA4, SLC19A1), nucleotide excision repair (ERCC2, POLR2C, POLOR2J, RAD23A, RAD23B) and estrogen receptor signaling were highly represented canonical pathways. Many of these poor prognosis signature genes belonging to these three pathways are previously linked to in vitro cisplatin resistance.13, 14, 15 Overexpression of ERCC2 (P=0.007 in our data) is associated with cisplatin resistance in lung cancer cell lines.13 Silencing of hHR23A (P=0.022 in our data) decreases the nuclear DRP1 level and cisplatin resistance in lung adenocarcinoma cells.14 Disruption of the Fanconi anemia–BRCA pathway is reported in cisplatin-sensitive ovarian tumors.15 Thus, this gene ontology analysis supports the clinical relevance of these DNA repair canonical pathways, which were shown to be associated with in vitro cisplatin resistance.

Ingenuity Pathway Analysis functional categories enriched in poor prognosis signature were: protein synthesis, DNA replication/recombination/repair and cancer (Supplementary Table 2). The protein synthesis category includes ribosomal subunit mRNAs (RPL13, RPL18, RPL24, RPL30, RPL38, RPL5, RPL7, RPL7A, RPL8, RPS2, RPS5) and eukaryotic translation initiation factors (EIF1, EIF2B2, EIF2B4, EIF2S1, EIF3B, EIF3C, EIF3D, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF3I, EIF4A1, EIF4A3, EIF4B, EIF4EBP1, EIF5, EIF5B). This result suggests that the most prominent feature of poor prognosis signature is increased protein synthesis, presumably resulting from activation of oncogenes, such as EGFR, FGFR2 and MYC (Supplementary Table 2). MYC-induced transcriptional activation of protein synthesis-related genes is previously shown by a microarray report that the majority of genes responsive to MYC overexpression are involved in macromolecular synthesis, protein turnover and metabolism, including 30 ribosomal protein genes.16
Infinitesimal perturbation analysis canonical pathways enriched in 648 genes in good prognosis signature were antigen presentation pathway, B-cell development and interleukin-15 production. Enriched functional categories were gastrointestinal disease, inflammatory disease and genetic disorder.

Full article: http://www.nature.com/tpj/journal/vaop/ncurrent/full/tpj201087a.html 

Beyond Mammograms: Research Aims to Improve Breast Cancer Screening

Conventional breast cancer screening tests are far from perfect. The next scans could focus on sound, light, breath and elasticity 
Find a breast cancer tumor when it is tiny, and a woman will probably beat the disease. Find that same malignancy when it is larger or has spread to other organs, and she is far more likely to die, even after surgery, radiation and chemotherapy. Finding breast tumors before they turn deadly is a challenge and one that medical technology has so far failed to master.

“We desperately need better breast cancer screening tools,” says Otis Webb Brawley, chief medical officer at the American Cancer Society. His organization promotes mammography in an effort to reduce the 40,000 deaths from breast cancer every year in the U.S. But that emphasis, Brawley fears, leads engineers and medical device manufacturers to presume that the problem of breast cancer detection is not worth their attention, because it has been solved. It has not. Mammograms miss up to 20 percent of tumors, and an average of one out of 10 readings mistakenly identifies healthy breast tissue as possibly malignant. Those false positives mean that women who try to do the right thing by going in for routine cancer screening face a substantial risk of needless biopsies (which can themselves be disfiguring and interfere with treatment later on) and expense, as well as the misplaced fear that they have cancer when they really do not.
Mammography’s shortcomings have spawned controversy and confusion. In 2009 the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) determined that routine mammograms would save too few lives of women ages 40 to 49 to justify the number of false positives and unnecessary biopsies that would result in that age group. Medical societies and patient advocacy groups attacked the recommendation; the American Cancer Society still advises women in their 40s to undergo mammography every year. Some health experts fret, though, that the USPSTF finding has discouraged more than a few women, not just those in their 40s, from getting tested. “It’s made women more skeptical about the test,” says Sheryl Gabram-Mendola, a surgical oncologist at Emory University’s Winship Cancer Institute. “Women say, ‘I’m just not going to do it, I’m too busy.’”

Nancy Shute 

Positive results for targeted therapy treatment for T–cell leukemia and lymphoma

A medical team at the American University in Beirut (AUB) in Lebanon has developed a new treatment that yields positive preliminary results for adult T–cell leukemia and lymphoma (ATL).
ATL is a rare type of cancer that affects the immune system's T-cells. The disease is unresponsive to chemotherapy and average survival of patients ranges from 6 to 12 months. Currently, the best case scenario for patients is to continue on a two-drug combination of azidothymidine (AZT) and interferon–α medication for the remainder of their lives.
Ali Bazarbachi, an oncologist at AUB, is leading an investigation into a new three-drug therapy which consists of AZT, interferon–α and arsenic trioxide, which can target cancerous cells in ATL patients.
The triple regimen works against the two known causes of ATL: the Human T-cell Lymphotropic Virus 1 (HTLV-1) and the ongoproteint Tax, which is unique to malignant cells and makes them resisistant to chemotherapy. The team's strategy is that by stopping HTLV-1 replication and destroying the Tax protein, ATL can be controlled.

HTLV1 currently infects around 15 to 20 million people worldwide.

The researchers tested the three-drug combination on 10 patients with symptomatic chronic ATL for 30 days. After the treatment ceased, the tumors were found to have recessed in all 10 patients and none of them relapsed or progressed after several months of follow-up.

Ahmed Seleem, an oncologist at Qasr Al-Ainy Hospital, Egypt, who is not involved in the research, said the results are promising but the small sample is far from conclusive. "A larger sample will help evaluate other factors, such as the side effects and the percentage of cancer cells affected by the drugs."
He adds that the regimen needs to be tested at several research centres across the world to reduce misleading results

"We still need longer follow-up, and much more patients before the three-drug treatment is adopted worldwide," stresses Bazarbachi.
In 1995, Bazarbachi helped develop a two-drug regimen for ATL using AZT and interferon–α. "It took 15 years for this treatment to become the standard of care worldwide," he explains.
He contends that the currently used double regimen increased rates of patient survival from 10% to 50%. However, this only offers disease control. Bzerbachi hopes the new regimen they are testing would offer a cure for ATL.
"We have to appreciate any new trials that may lead to a cure for such rare cases," said Seleem. "Even if it is proved to be wrong along the way, then we at least canceled one more invalid trial."

Proteína cerebral que favorece memória mas prejudica quimioterapia

Os investigadores chamam-lhe um caso clássico de dupla personalidade molecular e começa a ser revelado através da proteína BDNF que, no cérebro, favorece a formação de memórias, enquanto parece proteger tumores do intestino. A sua acção pode trazer pistas para novas formas de combater o cancro, segundo avançou uma equipa brasileira da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

O estudo de células tumorais em laboratório mostrou que a proteína neutraliza os efeitos de uma “droga anti-cancro” e caso esta descoberta se confirme, é possível que o tratamento adequado contra a doença exija tanto um ataque convencional ao tumor quanto um bloqueio sobre esse mecanismo de compensação.
Segundo Rafael Roesler, um dos autores do estudo publicado na revista «Oncology», a BDNF não é exactamente uma excepção. Há diversos indícios de que há semelhanças entre certos processos do sistema nervoso e o que acontece no interior dos tumores.

"Existem vários paralelos entre a plasticidade sináptica [a maleabilidade das ligações entre neurónios], a formação de memórias e a proliferação de células tumorais", referiu a um diário brasileiro, acrescentado que é igualmente possível que o tumor "sequestre e reproduza aquilo que ocorre nos neurónios".

O gene do receptor, ao qual a BDNF se liga, foi estudado primeiro como gene associado ao cancro, e só mais tarde teve a sua função nos neurónios elucidada, conta Roesler.

No estudo, Roesler e os colegas Caroline Brunetto de Farias e Gilberto Schwartsmann avaliaram a actividade da proteína em tumores do intestino grosso de 30 pacientes, homens e mulheres com idades acima dos 60 anos e comparam as diferenças moleculares entre o tecido cancerígeno e saudável dessas pessoas.

Em quase todas as amostras de cancro, o gene responsável pela produção da BDNF foi activado de forma bem mais acentuada do que nos tecidos normais. Posteriormente, o grupo de trabalho procedeu à aplicação de um fármaco experimental contra as células tumorais.
A substância é capaz de diminuir a proliferação das células cancerígenas; no entanto, quando aplicada, a produção de BDNF crescia, aparentemente para proteger as células tumorais atacadas. E verificaram que uma dose extra da proteína acabava com o efeito da droga.
O próximo passo será confirmar se o processo se repete, por exemplo, em animais de laboratório com cancro. Também seria preciso ver se há formas de bloquear a acção da BDNF sem afectar os neurónios, talvez com substâncias que façam esse serviço sem passar do sangue para o cérebro.
A equipa integra o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina, cujo objectivo é transformar conhecimento científico em novas opções para o tratamento de pacientes.

2011-05-03