Vírus do sarampo pode ajudar no combate ao cancro

Vírus afecta um receptor comum e altamente expresso nas células cancerígenas do pulmão 

 Cientistas canadianos descobriram que um marcador de células tumorais é um receptor para o vírus do sarampo, o que sugere ser possível a utilização deste para ajudar a combater o cancro. Os vírus causam infecções ao ligarem-se a proteínas específicas na superfície das células chamadas receptores. De acordo com um artigo publicado na “PLoS Pathogen", uma equipa liderada por Chris Richardson, da Escola de Medicina de Dalhousie, no Canadá, descobriu que o marcador PVRL4 (nectin-4) é o receptor do vírus do sarampo em questão que se encontra nas células das vias respiratórias (alvo deste vírus, assim como os pulmões). Além disso, grandes quantidades de PVRL4 também estão presentes em muitos cancros que se originam nas células do pulmão, cólon, mama e ovários. O receptor foi descoberto mediante uma comparação de proteínas produzidas em células cancerígenas susceptíveis ao vírus com proteínas de células resistentes. Dado que o PVRL4 se encontra em muitos tipos de cancros humanos, o vírus do sarampo pode ser usado especificamente para infectar as células cancerosas e activar o sistema imunitário contra os tumores. A capacidade dos vírus do sarampo para matar as células cancerigenas foi previamente estudada por cientistas da Clínica Mayo, nos EUA, mas esta é a primeira vez que se demonstra que o vírus tem como alvo um receptor comum e altamente expresso nas células cancerigenas do pulmão, cólon, mama e ovários. Desta forma, o método poderá vir a ser usado para combater vários tipos de cancros. 

 Estudo publicado na “PLoS Pathogen"

 2011-08-30

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50684&op=all

Investigadores descobrem mecanismo que ajuda a explicar acumulação de danos 

Stress crónico leva à redução da proteína que impede alterações genómicas 

Durante anos, investigadores têm publicado artigos que associam o stress crónico a danos cromossómicos. Agora, na Duke University Medical Center , EUA, descobriram um mecanismo que ajuda a explicar a resposta ao stress, em termos de danos ao DNA, avança a revista Nature. “Acreditamos que este é o primeiro estudo a propor um mecanismo específico através do qual uma marca registada do stress crónico, a adrenalina elevada, poderia, eventualmente, causar danos no DNA que são detectáveis”, explicou um dos autores do estudo, Robert J. Lefkowitz, cientista da Duke University Medical Center. 

 Para realizar a experiência, introduziu-se um composto de adrenalina em ratos que funciona através de um receptor chamado de receptor adrenérgico beta. Os cientistas descobriram que este modelo de stress crónico despoletou certos caminhos biológicos que resultaram numa acumulação danos no DNA. Segundo Robert J. Lefkowitz, “isto pode fornecer uma explicação plausível de como o stress crónico pode causar vários distúrbios humanos, que vão desde aspectos meramente cosméticos, como cabelos grisalhos, até doenças graves ou mortais”. A proteína P53 é supressora de tumores e é considerada "guardiã do genoma", ou seja, aquela que impede alterações genómicas. “O estudo mostrou que o stress crónico leva à redução prolongada dos níveis de P53”, disse Makoto Hara, colega de laboratório de Robert J. Lefkowitz. 

Assim, “colocamos a hipótese de que esta é a razão para as irregularidades cromossómicas encontradas nos ratos cronicamente stressados”. Nas próximas investigações, Robert J. Lefkowitz pretende estudar ratos que são colocados sob stress (contido), criando assim sua própria adrenalina ou reacção de stress, para saber se as reacções físicas do stress também levam ao acúmulo de danos no DNA. 

2011-08-22

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50555&op=all 

Desequilíbrios hormonais influenciam resposta do corpo à doença 

Uma equipa de investigadores da Universidade Nacional Australiana está a investigar uma nova forma de tratamento para o cancro do pulmão a partir de uma enzima capaz de controlar a proliferação das hormonas que influenciam a resposta do corpo a esta doença. Segundo um estudo publicado na “Medicinal Chemistry Communications”, revista da "Royal Society Chemistry", o grupo liderado por Chris Easton e Lucy Feihua Cao está a trabalhar com uma enzima designada por PAM e a estudar a sua capacidade para activar hormonas peptídicas. Este novo trabalho demonstrou que desequilíbrios neste tipo de hormonas originam algumas formas de cancro e também doenças inflamatórias e asma. 

Lucy Feihua Cao explicou que pessoas com maiores quantidades de calcitonina, um tipo de hormona peptídica, têm menos probabilidade de superarem um cancro do pulmão. "É por isso que trabalhamos para tentar reduzir a quantidade de calcitonina, nomeadamente através do controlo da actividade da enzima PAM", revelou a investigadora. "Os nossos resultados são promissores, mas estamos numa etapa inicial", apontou Chris Easton, acrescentando que muitos dos testes realizados foram eficazes na redução de calcitoninas. Com este trabalho, o grupo australiano espera criar um “novo medicamento que melhore e prolongue a vida de muitas pessoas que têm cancro do pulmão", a principal causa de morte por doenças oncológicas no mundo, acrescentou o cientista. 

  

2011-08-23  

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50568&op=all

Actividade do córtex parahipocampal afecta a memória

Descoberta ajuda a entender porque é que nos lembramos melhor de certas coisas

Uma equipa de cientistas do Massachusetts Institute of Technology (MIT), EUA, demonstrou que a actividade numa parte específica do cérebro, conhecida como córtex parahipocampal (PHC, na sigla inglesa), prevê quão bem as pessoas poderão recordar uma informação visual.

O estudo, publicado na revista NeuroImage, revela que a nossa memória funciona melhor quando o cérebro está preparado para absorver novas informações.

Os investigadores verificaram que quando o PHC de voluntários era activado antes de lhes ser exibida uma determinada imagem tornavam-se menos propensos a recordá-la mais tarde.

Segundo John Gabrieli, investigador principal do estudo, “quando a área está ocupada, por alguma razão ou outra, o cérebro está menos preparado para aprender algo novo”.

O PHC, que foi previamente ligado à lembrança de informações visuais, envolve o hipocampo, uma parte do cérebro fundamental para a formação da memória. No entanto, este estudo é o primeiro a investigar como a actividade do PHC, antes de uma imagem apresentada, afecta a forma como a imagem foi lembrada.

Para realizar o estudo, inicialmente foram mostradas 250 fotografias coloridas de interiores e exteriores a voluntários que estavam a ser monitorizados por ressonância magnética funcional (fMRI). Em seguida foram apresentadas 500 imagens, incluindo as 250 que já tinham visto, como um teste de memória. Os exames de ressonância magnética revelaram que as imagens foram mais lembradas quando houve menor actividade no PHC antes de os participantes visualizarem a imagem pela primeira vez.

Numa segunda experiência, os investigadores usaram a ressonância magnética em tempo real para determinar quando o cérebro estava “preparado” ou “não preparado” para recordar imagens. As imagens apresentadas quando o cérebro estava num estado “preparado” eram as mais memorizadas.

Até agora, os cientistas acreditavam que a memória era baseada na memorização inerente de informações específicas com acontecimentos mais prováveis de serem recordados. Mas, recentemente, neurocientistas cognitivos descobriram que o cérebro é capaz de consolidar, armazenar e recuperar informações importantes.

De acordo com Nicholas Turk-Browne, professor de psicologia da Universidade de Princeton, a descoberta ajuda a entender porque é que nos lembramos de certas coisas melhor do que outras.

2011-08-25

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50602&op=all

Primeiras cirurgias oftalmológicas com 3D foram “sucesso total”

Centro Cirúrgico de Coimbra satisfeito com tecnologia inovadora

António Travassos O Centro Cirúrgico de Coimbra (CCC) é responsável pelas primeiras cirurgias oftalmológicas do mundo que recorreram à tecnologia 3D de alta definição (HD), tendo obtido bons resultados com esta alternativa. António Travassos, que dirige a equipa do CCC, declarou à agência Lusa que “a utilização da tecnologia 3D no bloco operatório é um avanço significativo” para esta área da medicina e que as operações realizadas em Dezembro “foram um sucesso total”. Segundo o cirurgião, o 3D leva a cirurgia “a aproximar-se da perfeição, permitindo, consequentemente, aumentar as probabilidades de sucesso das intervenções”. Acrescentou ainda que as imagens são “extremamente importantes para documentar a cirurgia”, pois tornam-se muito mais eficazes do que os registos escritos. “O 3D dá-nos uma visão muito mais próxima da realidade, permite à equipa que me acompanha estar a ver o que eu vejo no microscópio e detectar com muito maior precisão qualquer problema que surja durante a intervenção e corrigi-lo de imediato”, salientou. Para dar este salto tecnológico, o cirurgião de Coimbra, que já realizou mais de 30 mil intervenções oftalmológicas, recorreu a Marco Neiva, perito em tecnologia 3D e responsável pela integração tecnológica que permitiu executar estas cirurgias oftalmológicas inovadoras. 

 Imagens 3D do interior e exterior do olho 

 De acordo com Marco Neiva, nunca antes tinha sido possível a uma equipa de cirurgia oftalmológica visualizar em tempo real a operação e executar todas as tarefas de apoio ao cirurgião num ambiente 3D/HD. “Com esta tecnologia, conseguimos imagens 3D do exterior e do interior do olho”, frisou. Marco Neiva adaptou tecnologia 3D/HD à cirurgia O especialista destacou como vantagens desta inovação, a qualidade do apoio à cirurgia dentro do bloco operatório, a recolha documental para memória futura e os benefícios no que diz respeito à formação de cirurgiões. Marco Neiva desenvolveu esta solução em parceria com a Emílio Azevedo Campos (EAC), uma empresa especializada em vídeo profissional, e a Sony Europa. Rui Pinto, da EAC, destacou que o sucesso alcançado é o resultado das sinergias entre o Centro Cirúrgico de Coimbra – que tinha esta necessidade – a EAC e a Sony Europa – que forneceram o equipamento – e do empenho do Marco Neiva – que desenvolveu a solução. “Cada uma das partes teve um papel activo muito importante e se qualquer uma delas não se tivesse envolvido não teríamos concretizado com sucesso este avanço”, sublinhou. Os resultados desta inovação tecnológica vão ser apresentados ao público especializado e à comunicação social na sexta-feira, pelas 10h30, numa sessão pública realizada no centro comercial Vasco da Gama, em Lisboa.

2011-01-31

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=47160&op=all

Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world

One of the great challenges in science and engineering today is to develop technologies to improve the health of people in the poorest regions of the world. Here we integrated new procedures for manufacturing, fluid handling and signal detection in microfluidics into a single, easy-to-use point-of-care (POC) assay that faithfully replicates all steps of ELISA, at a lower total material cost. We performed this 'mChip' assay in Rwanda on hundreds of locally collected human samples. The chip had excellent performance in the diagnosis of HIV using only 1 μl of unprocessed whole blood and an ability to simultaneously diagnose HIV and syphilis with sensitivities and specificities that rival those of reference benchtop assays. Unlike most current rapid tests, the mChip test does not require user interpretation of the signal. Overall, we demonstrate an integrated strategy for miniaturizing complex laboratory assays using microfluidics and nanoparticles to enable POC diagnostics and early detection of infectious diseases in remote settings.

Curtis D Chin, Tassaneewan Laksanasopin, Yuk Kee Cheung, David Steinmiller, Vincent Linder, Hesam Parsa, Jennifer Wang, Hannah Moore, Robert Rouse, Gisele Umviligihozo, Etienne Karita, Lambert Mwambarangwe, Sarah L Braunstein, Janneke van de Wijgert, Ruben Sahabo, Jessica E Justman, Wafaa El-Sadr & Samuel K Sia

Full article: http://www.nature.com/nm/journal/v17/n8/full/nm.2408.html

E. coli transgénica poderá limpar água com mercúrio

Bactérias poderão ser alternativa a dispendiosas técnicas de descontaminação

Segundo um estudo da Universidade Interamericana de Porto Rico, bactérias transgénicas, que suportam altas doses de mercúrio, poderiam ser a solução para limpar áreas contaminadas com este metal.

 O investigador Oscar Ruiz e os seus colegas consideram que as bactérias transgénicas criadas por eles em laboratório poderão ser uma alternativa às custosas técnicas de descontaminação adoptadas actualmente. Recorde-se que o mercúrio, que pode entrar na cadeia alimentar, é muito tóxico, sobretudo na forma de metilmercúrio, para humanos e animais.

Estes organismos unicelulares são capazes de proliferar numa solução com 24 vezes mais a dose mortal de mercúrio para bactérias não resistentes. Os organismos transgénicos conseguiram absorver em cinco dias 80 por cento do mercúrio contido no líquido, segundo estudo publicado na BMC Biotechnology.

 A Escherichia coli tornou-se resistente a altas concentrações de mercúrio, graças à inserção de um gene que permite a produção de metalotioneína, proteína que desempenha um papel de desintoxicante no organismo de ratos. As bactérias transgénicas demonstraram, no estudo, serem capazes de extrair mercúrio de um líquido e este poderá ser utilizado em novas aplicações industriais.

2011-08-19

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50539&op=all

Spacing of Integrin Ligands Influences Signal Transduction in Endothelial Cells

The physical attributes of the extracellular matrix play a key role in endothelium function by modulating the morphology and phenotype of endothelial cells. Despite the recognized importance of matrix-cell interactions, it is currently not known how the arrangement of adhesive ligands affects the morphology, signal transduction processes, and migration of endothelial cells. We aimed to study how endothelial cells respond to the average spatial arrangement of integrin ligands. We designed functionalized silicon surfaces with average spacing ranging from nanometers to micrometers of the peptide arginine-glycine-aspartic acid (RGD). We found that endothelial cells adhered to and spread on surfaces independently of RGD-to-RGD spacing. In contrast, organization within focal adhesions (FAs) was extremely sensitive to ligand spacing, requiring a nanoscaled average RGD spacing of 44 nm to form lipid raft domains at FAs. The localized membrane organization strongly correlated with the signaling efficiencies of integrin activation and regulated vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced signaling events. Importantly, this modulation in signal transduction directly affected the migratory ability of endothelial cells. We conclude that endothelial cells sense nanoscaled variations in the spacing of integrin ligands, which in turn influences signal transduction processes. Average RGD spacing similar to that found in fibronectin leads to lipid raft accumulation at FAs, enhances sensitivity to VEGF stimulation, and controls migration in endothelial cells.

Cells sense and respond to the physical attributes of their local environment, a concept embodied by the terms mechanosensing and mechanotransduction. Advances in surface chemistry and nanotechnology have provided unique insights into the ability of cells to adjust their shape and motility to minute changes in the chemical and physical features of their immediate surroundings (1). A remarkable discovery is that cells can sense nanometer-scale variations in the average spacing of randomly organized integrin ligands (2,3). Fibroblasts adhere, migrate, and proliferate on surfaces with average spacings of the tripeptide arginine-glycine-aspartic acid (RGD) of <70 nm, whereas they adhere poorly and migrate erratically when integrin ligands are spaced farther apart (2). Importantly, the 10–200 nm scale of average ligand spacing is physiologically relevant because the nanoscaled and periodic spacing is similar to that found in fibronectin and collagen fibers (4,5,6).

The concept of mechanotransduction appears to be particularly relevant for endothelial cells. Interactions between endothelial cells and the extracellular matrix (ECM) control many vascular processes (7), including permeability (8), sensitivity to growth factors (e.g., responsiveness to vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulation (9)), and transformation into a proliferative and invasive phenotype that is characteristic of angiogenesis (10). However, although the importance of cell-matrix interactions for the functioning of the endothelium is recognized, little is known about how fundamental physical features of the matrix, such as the average spacing of integrin ligands, affects the behavior of endothelial cells.

Endothelial adhesion to the ECM is facilitated by integrins (11). Engaged integrins cluster together with cytoskeletal and signaling proteins to form focal adhesions (FAs) and complexes (11). These complexes control a range of cell activation responses, including cell polarization and migration, membrane trafficking, cell cycle progression, gene expression, and oncogenic transformation (7,12,13,14). Signaling at FAs also includes VEGF-induced intracellular calcium fluxes, activation of phosphatydylinositol-3 (PI3) kinase and mitogen-activated protein (MAP) kinases, and, further downstream, activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) (15). Curiously, although integrins have no intrinsic enzymatic activity (14), in many cases they enable growth factor signals, that is, growth factor signaling does not occur unless integrins are occupied (9,10). Hence, VEGF and integrin form a functional partnership in endothelial cells; however, how integrin spacing and FA organization influence VEGF signaling is currently not known.

The exposure of endothelial cells to RGD peptides, which are found in fibronectin and recognized by the integrins αvβ3 and α5β1, sensitizes endothelial cells to angiogenic transformation (10,16). In this study, we sought to determine how endothelial cells respond to the average spacing of randomly distributed RGD ligands by assessing FAs, integrin activation, and VEGF-induced signaling and migration. To that end, we functionalized silicon surfaces with average RGD spacing from nano- to micrometers. We found that nanoscaled variations in integrin ligand spacing govern membrane order within FAs, which in turn determines signaling efficiency and cell migration. Taken together, our results suggest that the spatial arrangement of the local cellular environment may significantly contribute to the proangiogenic behavior of endothelial cells.

Guillaume Le Saux^†, ‡, Astrid Magenau^†, Krishanthi Gunaratnam^†, Kristopher A. Kilian^‡, ¶, Till Böcking^‡, §, J. Justin Gooding^‡, ,   and Katharina Gaus^†,

^{Full Article:} http://www.cell.com/biophysj/fulltext/S0006-3495(11)00833-2

Bacterium offers way to control dengue fever

Wolbachia strain halts virus in mosquitoes.

A bacteria can stop Dengue-fever-carrying Aedes aegytpi mosquitoes from transmitting the virus

A common bacterium that infects mosquitoes is showing promise as a way to control the spread of dengue fever. Transmitted by the mosquito Aedes aegypti, dengue fever kills around 12,500 people a year. Unlike for malaria, bed nets are not effective in combating dengue as A. aegypti is active during the day. And concerns about rising resistance to insecticides has spurred the search for alternatives. A team led by Scott O'Neill, Dean of Science at Monash University in Melbourne, Australia, believe they may have the answer. In work published in Nature1,2 today, they reveal a strain of the bacterium Wolbachia pipientis that can stop the dengue virus from replicating in its mosquito host. They go on to show that this bacterium can rapidly spread through wild A. aegypti populations, suggesting it could be a viable control mechanism for dengue fever. "The presence of Wolbachia in mosquitoes completely blocks the ability of the dengue virus to grow in mosquitoes," O'Neill says. First principles In previous work, O'Neill and his colleagues showed that infecting female mosquitoes with the Wolbachia strain wMelPop-CLA could cut their lifespan by half. The aim was to fight dengue fever by killing infected mosquitoes early, before the virus could mature enough to be passed on to people. But this approach, which also reduces infected mosquitoes' rate of reproduction by 56%, is problematic, as it also limits infected mosquitoes' ability to pass the bacterium on. The solution, the group reports today, could lie in wMel. In caged field experiments, mosquitoes infected with this strain had lifespans, reproductive rates and offspring viability similar to that of uninfected controls. Further, the team did not find virus in the saliva of wMel-infected females, suggesting that the bacterium could block transmission of the disease. And, because it does not harm mosquitoes, the bacterium is more likely than its predecessor to spread successfully through wild populations. "It's an environmentally friendly approach that does not affect the mosquitoes, just the virus," says Flaminia Catteruccia, a molecular entomologist at Imperial College London, whose work has focused on controlling the malaria-carrying mosquitoes Anopheles gambiae. 

How wMel stops the virus from replicating is "not fully understood", says O'Neill. But he says mounting evidence suggests that the bacteria "compete for limited sub-cellular resources required by the virus for replication". Into the wild In an open field trial in two relatively remote areas in Australia, the team released more than 300,000 adult mosquitoes infected with the wMel Wolbachia strain into wild A. aegypti populations over a period of 9–10 weeks. Five weeks later, nearly all the wild mosquitoes tested were infected. "This is the first case where wild insect populations have been transformed to reduce their ability to act as vectors of human disease agents," the authors write. They now plan to run large trials over the next 2–3 years to test the approach in countries where dengue fever is endemic. If the trials go well, their method could be implemented as a control mechanism "immediately afterwards", says O'Neill.

Natasha Gilbert

Fonte: http://www.nature.com/news/2011/110824/full/news.2011.503.html

Identificados novos anticorpos do vírus da SIDA

Descoberta abre novas pistas para investigação da vacina contra a doença

Detalhes da estrutura de partículas do vírus HIV Cientistas do Instituto de Investigação Scripps, nos Estados Unidos da América, identificaram novos e poderosos anticorpos do vírus da SIDA, que abrem novas pistas para a investigação da vacina contra a doença, avança a LUSA. Os anticorpos são 'armas' de defesa do sistema imunitário contra os agentes infecciosos, vírus ou bactérias. No caso do VIH, devido às múltiplas e rápidas mutações, os anticorpos produzidos pelos seropositivos são incapazes, na maioria das situações, de neutralizar o vírus. De acordo com o estudo publicado na revista científica britânica Nature, os 17 novos anticorpos identificados foram isolados depois de extraídos de quatro seropositivos com uma forte resposta imunitária contra o vírus da SIDA. A maior parte destes anticorpos é dez vezes mais poderosa do que os descritos recentemente (PG9, PG16 e VRC01) no âmbito das investigações sobre a vacina contra a SIDA, salientou a equipa de cientistas norte-americana. Os investigadores realçaram que certas combinações destes anticorpos conseguem um nível favorável de cobertura contra uma grande proporção de variantes do VIH. Segundo os médicos, uma vacina capaz de impedir uma infecção com o vírus da SIDA deverá desencadear no sistema imunitário a produção deste tipo de anticorpos antes de uma exposição ao agente patogénico. 

2011-08-18

Fonte:  http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50520&op=all

Original: http://www.scripps.edu/ 

A cafeína pode proteger contra cancro da pele

Descoberta poderá levar a desenvolver protectores solares mais eficazes 

Cafeína protege dos efeitos nocivos do sol. Um estudo levado a cabo em ratos sugere que a cafeína altera a actividade de um gene envolvido na destruição de células com DNA danificado e com a possibilidade de se tornar cancerígeno. A equipa de investigação, da Rutgers University (New Jersey, EUA), avança que a descoberta poderá levar a melhor prevenir o cancro da pele. A doença pode ser causada por excesso de exposição aos raios ultravioletas. O trabalho foi publicado ontem na Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Allan Conney , do departamento de Biologia Química e líder do estudo, ao saber que a cafeína tinha estes benefícios, queria saber que o mecanismo molecular específico seria responsável pelo efeito protector da cafeína. O investigador suspeitava já que o gene ATR pudesse estar envolvido e, por isso, decidiu testar a sua teoria em ratos geneticamente modificados, que tivesse deficiência de genes ATR, expondo-os a raios ultravioletas até desenvolverem cancro de pele. Após 19 semanas de exposição solar, descobriu que os roedores tinham desenvolvido 69 por cento menos tumores do que aqueles que tinham genes ATR a funcionar normalmente, aparecendo três semanas depois nos ratos geneticamente modificados em relação ao outro grupo de estudo. Já após 34 semanas de exposição, todos eles tinham tumores, a maioria revelou ter um tipo chamado de carcinoma das células escamosas ou carcinoma espinocelular – o que sugere a possibilidade de a cafeína ter um efeito inibidor em cancro de pele induzido pela exposição solar. A equipa de investigação afirma mesmo que o composto químico tem ainda “propriedades com um efeito de protector solar”. 

(Estrutura molecular da Cafeina) 

2011-08-16

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50493&op=all

Origem: http://www.pnas.org/content/early/2011/08/08/1111378108

Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer

Cancer cells adapt their metabolic processes to drive macromolecular biosynthesis for rapid cell growth and proliferation. RNA interference (RNAi)-based loss-of-function screening has proven powerful for the identification of new and interesting cancer targets, and recent studies have used this technology in vivo to identify novel tumour suppressor genes3. Here we developed a method for identifying novel cancer targets via negative-selection RNAi screening using a human breast cancer xenograft model at an orthotopic site in the mouse. Using this method, we screened a set of metabolic genes associated with aggressive breast cancer and stemness to identify those required for in vivo tumorigenesis. Among the genes identified, phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) is in a genomic region of recurrent copy number gain in breast cancer and PHGDH protein levels are elevated in 70% of oestrogen receptor (ER)-negative breast cancers. PHGDH catalyses the first step in the serine biosynthesis pathway, and breast cancer cells with high PHGDH expression have increased serine synthesis flux. Suppression of PHGDH in cell lines with elevated PHGDH expression, but not in those without, causes a strong decrease in cell proliferation and a reduction in serine synthesis. We find that PHGDH suppression does not affect intracellular serine levels, but causes a drop in the levels of α-ketoglutarate, another output of the pathway and a tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediate. In cells with high PHGDH expression, the serine synthesis pathway contributes approximately 50% of the total anaplerotic flux of glutamine into the TCA cycle. These results reveal that certain breast cancers are dependent upon increased serine pathway flux caused by PHGDH overexpression and demonstrate the utility of in vivo negative-selection RNAi screens for finding potential anticancer targets. 

Full article: http://www.nature.com/nature/journal/v476/n7360/full/nature10350.html 

Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, Kıvanç Birsoy, Shalini Sethumadhavan, Hin-Koon Woo, Hyun G. Jang, Abhishek K. Jha, Walter W. Chen, Francesca G. Barrett, Nicolas Stransky, Zhi-Yang Tsun, Glenn S. Cowley, Jordi Barretina, Nada Y. Kalaany, Peggy P. Hsu, Kathleen Ottina, Albert M. Chan, Bingbing Yuan, Levi A. Garraway, David E. Root, Mari Mino-Kenudson, Elena F. Brachtel et al.

Segredos da biologia de vários fungos patogénicos revelados

Já é possível perceber como as proteínas ajudam no processo de infecção 

Sandra Macedo Ribeiro, investigadora principal no IBMC . Quando um gene é codificado, dá geral e inequivocamente origem a uma única proteína. No entanto, nem sempre é assim. Os fungos patogénicos, do género Candida, vivem com um código genético – relação entre a sequência de bases no DNA e a correspondente de aminoácidos, na proteína – atípico e ambíguo, ou seja, “o mesmo tripleto vai dar origem a duas proteínas”, segundo explicou, ao «Ciência Hoje», a cientista Sandra Macedo Ribeiro. Investigadores do Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) da Universidade do Porto e do Departamento de Biologia / CESAM - Universidade de Aveiro acabam de publicar um estudo, no último número da revista PNAS, que ajuda a clarificar questões sobre a biologia destes fungos, que há muito intriga a comunidade científica. “Aquilo que nos tem intrigado particularmente era tentar perceber como é que um gene origina duas proteínas colocando, na mesma posição, dois aminoácidos diferentes, de forma a não serem nocivos para a célula”, continuou a cientista do IBMC. A versatilidade do código genético, descoberta durante os últimos 40 anos, em bactérias, fungos e organismos ciliados foge às regras. A equipa descobriu que “os genes destes fungos evoluíram de tal modo que as suas proteínas não são destruídas pela alteração das regras do código genético”. Os fungos do género Candida traduzem de forma ambígua as mensagens codificadas nos seus genomas. A coordenadora da equipa do IBMC sublinhou que a partir de agora “é possível perceber como as proteínas são ambíguas e podem ajudar no processo de infecção” e essa informação poderá ser “aplicada em novos alvos terapêuticos, especialmente, em infecções de C. albicans”. Estrutura tridimensional da seril-tRNA sintetase de C. albicans O complexo estudo da estrutura das proteínas destes fungos, levado a cabo pelas duas equipas do Porto e de Aveiro, permitiu perceber que estes organismos não eliminaram ao longo da evolução o factor que leva à leitura ambígua dos genes, optando por estratégias subtis de adaptação a tal ambiguidade. “Já sabíamos que os genes de C. albicans eram traduzidos de forma ambígua, mas não sabíamos como é que as suas proteínas toleravam tal ambiguidade. Os novos estudos revelaram uma flexibilidade desconhecida dos mecanismos de evolução dos genes e mostraram como a sua reestruturação permite aos serem vivos sobreviverem e adaptarem-se a condições caóticas, abrindo novas perspectivas para se compreender a capacidade de sobrevivência a eventos genéticos catastróficos”, avançou ainda, em comunicado, Manuel Santos, investigador da UA responsável pelo estudo. Manuel Santos, Investigador no CESAM e co-autor. É importante perceber que no caso da C. albicans, um tripleto poderá dar origem a dois aminoácidos diferentes – serina ou leucina – e um está normalmente na superfície das proteínas (serina) e a outra no seu interior, continuou Sandra M. Ribeiro. Segundo os autores, os segmentos sujeitos a ambiguidade foram relocalizados para zonas dos genes que não causam alterações estruturais ou funcionais dramáticas nas proteínas por eles codificadas, com excepção de algumas situações raras. “A Candida albicans manteve alguns desses segmentos em locais essenciais para a regulação de vias de sinalização relacionadas com a virulência”, adiantou ainda. Este facto parece indicar que a ambiguidade pode ajudar o fungo a alterar a forma e função das proteínas de acordo com as condições do meio ambiente ou com as necessidades específicas do processo de infecção. “Pode haver uma alteração na taxa de incorporação dos aminoácidos, quando integrados em ambientes estranhos e o fungo poderá tornar-se mais resistente ou, pelo menos, mais virulento”, ressalvou a investigadora do IBMC.  

C. albicans É um fungo oportunista que causa infecções humanas (essencialmente orais e genitais) conhecidas por candidíase, que são comuns em pacientes imunodeprimidos, como é o caso de doentes de HIV, pacientes oncológicos, idosos, etc. Para além do interesse teórico, o trabalho revela novas facetas da biologia destes fungos que poderá ajudar a comunidade científica a compreender melhor a biologia da infecção destes fungos.  

2011-08-10 

Por Marlene Moura 

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50442&op=all

Investigador português faz avanços em regeneração óssea Estudo desenvolvido no Japão

Vítor Espírito Santo está no Japão há um ano. O investigador Vítor Espírito Santo, da Universidade do Minho, está no Japão a desenvolver biomateriais para a regeneração de ossos e de cartilagens afectados. O actual trabalho tem grande impacto na sociedade, nomeadamente na população idosa, face ao desaparecimento progressivo destes tecidos. O processo é feito pela estimulação das células estaminais e os biomateriais usados desaparecem aos poucos, deixando o tecido regenerado. Esta área de investigação vai mais além e abrange órgãos complexos, como o cérebro ou o músculo cardíaco. Os avanços científicos vão permitir, por exemplo, a total regeneração de defeitos ósseos e de cartilagem incapazes de se auto-regenerar e, a longo prazo, deverão ser uma alternativa/complemento às próteses metálicas, que têm uma duração limitada e em certos casos são incompatíveis. O estudo centra-se no design de sistemas de libertação controlada de fármacos à escala nanométrica, com posterior desenvolvimento progressivo de biomateriais organizados na forma de sistemas hierárquicos e o principal objectivo é a simulação da estrutura e morfologia dos tecidos naturais, osso e cartilagem, sobre os quais se pretende actuar. Os materiais poliméricos usados têm essencialmente origem natural. Vítor Espírito Santo está a testar concentrados de plaquetas do sangue enquanto agente bioactivo para incluir nos biomateriais desenvolvidos, de modo a promover a estimulação da proliferação e diferenciação das células estaminais. “É uma fonte de proteínas muito rica e pode ser isolada facilmente a partir do próprio paciente, evitando o uso de agentes sintéticos ou recombinantes. Além das vantagens ao nível da compatibilidade e resposta imunológica, é também favorável numa perspectiva financeira”, referiu. Estudo prosseguirá em modelos animais. A parceria com a Universidade de Quioto na equipa do professor Yasuhiko Tabata, um dos maiores nomes mundiais na área, permitiu ao aluno da UMinho atingir uma nova etapa, especialmente no teste dos materiais em modelos animais, como os ratos. O estudo prosseguirá em modelos animais de maior porte até, eventualmente em caso de sucesso, se chegar a estudos clínicos com humanos. Para Vítor Espírito Santo, a mobilidade científica é imperativa para um investigador. “No Grupo 3B’s tenho tecnologia de ponta e condições excelentes para a prática científica. No Japão não tive tantas condições mas conheci novos raciocínios, novas técnicas experimentais e novas abordagens”, sublinhou. “Nesta colaboração ficam todos a ganhar e é mais um reconhecimento do Grupo 3B’s, que tem tradição em trabalhar com os melhores grupos de investigação mundiais e está na vanguarda em Engenharia de Tecidos e Medicina Regenerativa”, concluiu.

2011-08-08

 Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=50414&op=all